围术期营养与代谢系列：术后早期肠外营养是否影响炎症反应强度

  术后早期经口饮食是手术患者首选的营养方式，然而在临床实践中，某些患者手术后无法立即接受口服饮食，如高龄、营养不良或接受复杂手术的病人，单靠口服和肠内摄入不能满足能量和营养需求(<热量需求的50%)，他们通常需要在术后早期经肠外途径摄入高能量营养进行补充。但术后早期应用肠外营养是否影响术后炎症反应强度目前尚无明确答案，为此，Milan Kaska等人设计实施了一项前瞻性、单中心、单盲临床研究，并发表于2021年10月的《Clinical Nutrition ESPEN》。

目的：比较大手术后早期肠外单纯补充葡萄糖与补充全肠外营养对术后炎症反应的影响。另外，通过血清及尿液中新喋呤、色氨酸、犬尿氨酸水平及其与肌酐的比值以及血清降钙素原水平比较开腹手术与腹腔镜手术后炎症反应的强度。

方法：该研究为一项单中心、前瞻性、单盲随机对照临床试验。

纳入标准：结肠癌患者（分期T 1-3, N 0-2, M 0）；年龄18-90岁；ASA II-IV级；患者同意参加临床试验。

排除标准：BMI > 50kg/m2（无患者存在营养不良）；接受胰岛素治疗的糖尿病；代谢综合征；肾功能或肺功能衰竭；接受糖皮质激素治疗；休克；各种严重慢性炎症性疾病。

分组：符合纳入标准者分为两组：A组，术后输注 10%葡萄糖、电解质和胰岛素；B组，术后输注全肠外营养液（SmofKabiven peripheral © FreseniusKabi）。将最终进入分析的患者根据手术方式不同分为C组（开腹手术）及D组（腹腔镜/机器人辅助手术）。

手术及营养方案： 患者均在全麻下行开腹或腹腔镜/机器人辅助的结肠癌切除术，并进行一期吻合。手术方式由外科医生根据腹腔内情况决定（既往腹腔内手术史、腹腔炎症病史或由于解剖或技术上的问题由腹腔镜改为开腹手术）。平均手术时间为155±30 min。术后A组给予静脉输注10%葡萄糖溶液1000ml、电解质（7.45%KCL 20ml，20%MgSO4 10ml，8.7%磷酸钠 20ml）以及胰岛素20IU（Hoechst Marion Roussel，德国）；B组患者接受全肠外营养，包括SmofKabiven peripheral肠外营养制剂1920ml（FreseniusKabi，德国）、电解质（成分同A组）以及胰岛素20IU。两组均在手术结束患者转入重症监护病房后开始输注。A组以60ml/h，B组以80ml/h进行输注并均维持48h。从术后第一天开始两组同时逐步恢复口服营养，包括茶、肉汤、酸奶、土豆泥等。

观察指标：收集患者手术结束即刻及术后第1、2、4天晨6:00的血样及尿样（均5ml）。采用HPLC-FLD/UV及UHPLC-MS/MS或免疫检测试剂盒（PCT检测）测定血/尿样本中犬尿氨酸、色氨酸、新蝶呤和降钙素原浓度。术后炎症反应强度由尿液中新蝶呤/肌酐（nmol/mmol）、犬尿氨酸/肌酐(µmol/mmol)、色氨酸/肌酐（µmol/mmol）比值，血液中犬尿氨酸（µmol/L）、降钙素原（ng/L）水平及犬尿氨酸/色氨酸（µmol/mmol）比值反映。

结果：共纳入45例患者，A组（n=22）和B组（n=23）。共有6例患者（每组3例）因出现严重出血、手术所致并发症、手术时间延长、术后早期腹膜炎等围术期并发症被排除。两组患者的人口学数据见表1。

  A、B亚组的基本人口学属性在年龄（p=0.810）、BMI（p=0.361)、ASA（p=0.754）等方面差异无统计学意义。将进入分析的患者再根据手术方式不同分为C组（接受开腹手术，n=19）及D组（接受腹腔镜/机器人辅助手术，n=20）。这四组的BMI（p= 0.112）和年龄（p=0.077）差异无统计学意义，ASA（p=0.038）差异有统计学意义。

A、B两组术后炎症反应强度的差异并无统计学意义（Table2）。

C组患者术后第1、2、4天的血清PCT浓度变化显著高于D组（p=0.004、0.006和0.001)。（Fig1）

C组及D组的术后炎症反应强度（由血液或尿液中犬尿氨酸、色氨酸、新蝶呤，以及与肌酐的比值评估）并未发现有显著差异。（见表3）

结论：术后早期肠外营养种类（仅糖类或全合一营养）对术后全身炎症反应的强度没有实质性影响。未发现研究中所选择的术后炎症反应标志物（血清/尿液中新蝶呤、犬尿氨酸和色氨酸的浓度及比值）较血清降钙素原敏感。

点评：手术创伤可使机体释放应激性激素及炎症介质，从而促进糖原、脂肪和蛋白质分解代谢，其分解产物进一步参与到愈合和免疫应答的任务中。对于术后难以经口或肠内摄入满足营养需求的患者，肠外营养是术后营养治疗中不可或缺的存在。 过去很长一段时间的临床研究主要聚焦于ERAS路径在腹部外科手术的疼痛控制、感染并发症和其他术后并发症的作用，进一步的试验集中在：术前应用肠内营养对癌症患者免疫功能的影响；肠内补充谷氨酰胺、纤维和低聚糖可降低食管癌术后炎症反应强度；食管癌术后早期肠内和晚期口服营养的比较。一项系统综述分析了8项临床研究后，发现腹腔镜手术较开放手术对炎症反应的影响较轻。 与上述研究相比，该研究集中在ERAS术后管理的一个具体方面——单纯葡萄糖与全肠外营养在术后前4天对炎症反应的影响。结果显示，根据选定的炎症标志物的血清和尿液浓度，两者的影响是相似的，另一方面，将血清降钙素原浓度作为标志物，腹腔镜手术较开腹手术术后炎症反应强度较轻，不良反应更少，与既往研究结果相似。 手术创伤引发的免疫应答具有潜在风险，免疫紊乱可影响局部并发症（伤口裂开、愈合延迟）乃至长期结局（住院时间、死亡率）。组织或细胞在受到损伤或其他情况时，可释放警报素（alarmin）被Toll样受体和NLR识别诱导免疫应答的发生，即损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）。DAMP主要存在于细胞核、细胞质[高速泳动蛋白盒(high mobility group box, HMGB 1)、S100蛋白]、细胞外基质（透明质酸）和血浆中（补体C3a、C4a、C5a）或本身为外来体（热休克蛋白）。识别影响手术创伤病理生理学的警报素因子可能在改善大手术后监测和结局预测方面发挥重要作用。 该研究的一些局限性在于：样本量较小（n=43）；糖类输注与全肠外营养组间未能保证能量总量相同；全合一肠外营养袋中所含有的色氨酸同样可能影响血清/尿液中色氨酸浓度，进而影响其相关结果；研究指标若能添加CRP、PCT、TNF-α、白介素等常规炎症标志物，则该研究结果可能更具有说服力。 总之，该文章的研究着眼于术后早期营养类型对于炎症反映强度的影响，填补了ERAS理论中此环节的部分空白，同时开辟了新的术后炎症反应强度监测指标的思路。 

参考文献：  

Kaška M, Havel E, Javorská L,Matoušová K, Páral J, Chobola M, Šafránek P, Bezouška J, Krčmová LK. Can earlypostoperative parenteral nutrition have some impact on postoperativeinflammatory response intensity? Clin Nutr ESPEN. 2021; 45: 150-154. doi:10.1016/j.clnesp.2021.07.022. Epub 2021 Aug 3. PMID: 34620311.