研究报告 | 靶向ROR1药物在研现状

笃行 bioSeedin柏思荟

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ROR1靶点简介

癌基因受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）是受体酪氨酸激酶（RTKs）家族成员之一。人源ROR1分子由三部分组成，包括胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区包括一个免疫球蛋白样结构域（Ig）、两个富含半胱氨酸卷曲的结构域（FZD）和一个近膜Kringle结构域，胞内区含有一个酪氨酸激酶结构域（TKD）、两个丝/苏氨酸富集结构域（Ser/Thr）和一个脯氨酸富集结构域（PRD）。

图：ROR1结构

数据来源：Protein Cell

ROR1在人正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中高度表达，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等，这种在肿瘤高表达、在健康细胞低表达的特点使ROR1的临床价值大幅提升。大量研究表明，ROR1在促进肿瘤的生长和转移、诱导肿瘤细胞耐药和抑制细胞凋亡等方面发挥着重要作用。而关于ROR1的作用机制，主流的说法是ROR1可介导非经典的Wnt信号通路，尤其是Wnt5a，参与NF-κB亚基p65的磷酸化，激活肿瘤细胞中NF-κB通路，促进细胞迁移和侵袭。因此，ROR1作为一种具有高度识别性的肿瘤特异性标志物，已成为肿瘤治疗中一个潜在极具吸引力的靶点。

图：ROR1作用机制

数据来源：Cells

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ROR1药物一览

靶向ROR1的药物已成为肿瘤免疫治疗的重要发展方向，在2020ASH年会上，Cirmtuzumab和VLS-101均公布了最新的临床数据，药物具有可控的安全性和十分有效的抗肿瘤活性。药物优异的临床表现点燃了制药企业针对ROR1开发的热情，MSD和勃林格殷格翰均于2020年底斥巨资收购了相关ROR1在研药物。目前，针对ROR1靶点的开发，单抗、双抗、ADC及CAR-T疗法均有企业布局。

ROR1药物临床进展

（1）单克隆抗体：Cirmtuzumab是一款由Oncternal therapeutics研发的靶向ROR1的人源化单克隆抗体。当Cirmtuzumab与肿瘤细胞表面的ROR1结合时，可阻断Wnt5a的激活，诱导肿瘤细胞分化并抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。目前Cirmtuzumab与伊布替尼联用治疗慢性淋巴白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的临床试验正处于Ⅰ/Ⅱ期，与多西他赛联用治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期试验正在进行患者招募。

在2020年ASH会议上，Oncternal therapeutics披露了Cirmtuzumab的Ⅰa期临床数据，与伊布替尼联用治疗CLL的ORR达88%（30/34），治疗MCL的ORR达83%（10/12）。安全性方面，最常见的TRAE是疲劳（6%），均为轻度或中度。面对如此优异的临床数据，摘要披露的当天公司股价上涨78%。

图：Cirmtuzumab作用机制

数据来源：Oncternal therapeutics

（2）双特异性抗体：双特异性抗体由两条不同的重链和轻链组成，可结合2个不同的特异性抗原表位，选择性地激活免疫反应，介导癌细胞凋亡。

Emergent Biosolutions Inc是一家生物制药公司，该公司专注于制造和开发疫苗和抗体疗法。APVO-425是公司研发的一款CD3×ROR1双特异性抗体，目前处于临床前阶段。APVO-425一端可与肿瘤细胞表面的ROR1结合，另一端可与T细胞表面的CD3结合，激活T细胞定向杀伤ROR1高表达的肿瘤细胞。

（3）ADC药物：ADC药物由三个部分组成，靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体，能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物，以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子（linker）。目前，ADC已成为制药企业研发的热点。

VLS-101是一款由VelosBio研发的ROR1 ADC药物，目前处于临床Ⅰ/Ⅱ期。VLS-101由靶向ROR1的单克隆抗体和MMAE偶联而成，可与表达ROR1的肿瘤细胞结合，药物内化入肿瘤细胞后，MMAE破坏肿瘤细胞内的微管网络，从而诱导细胞周期停滞和肿瘤细胞凋亡性死亡。2020年11月，MSD与VelosBio达成协议，前者通过子公司以27.5亿美元收购VelosBio的所有流通股。

在2020ASH年会上，VelosBio公司披露了VLS-101的Ⅰ期临床试验数据，MCL组的ORR达47%（7/15），包括3例完全缓解（CR=20%）和4例部分缓解（PR=27%），DLBLC组的ORR达80%（4/5），包括2例完全缓解（CR=40%）和2例部分缓解（PR=40%）。但在其他的肿瘤类型患者中，如CLL、FL等，未观察到肿瘤缓解。安全性方面，VLS-101的安全性与其他含MMAE的ADC药物一致。

图：VLS-101结构

数据来源：VelosBio

基石药业的CS5001是一款ROR1 ADC药物。2020年10月，基石药业以高达3.635亿美元的首付款和里程碑费用向LegoChem Biosciences公司引入CS5001（LCB71）在韩国以外地区开发和商业化的权力。通过定点偶联技术，CS5001结合了特有的β-葡萄糖苷酸连接子和吡咯并苯二氮卓类（PBD）前毒素二聚体。

从结构设计上，CS5001具有两大优势，第一，CS5001只在到达肿瘤后，其连接子被切割释放PBD前毒素，继而PBD前毒素在肿瘤细胞内被激活，从而杀死肿瘤细胞。这种连接子加前毒素的“双控“机制有效地解决了与传统PBD载荷有关的典型毒性问题，有更大的安全窗口。第二，CS5001利用定点偶联技术获得精准的药物抗体比率（DAR），便于实现均质生产及大规模生产。

在2021年AACR上，基石药业公布了CS5001的临床前研究数据，CS5001在多种表达ROR1的细胞系展现出了较强的选择性细胞毒性，并在异种移植小鼠模型中显示出显著的体内抗肿瘤活性。

（4）CAR-T疗法：JCAR024为JUNO Therapeutics研发的一款自体ROR1 CAR-T细胞疗法，目前处于临床Ⅰ期，用于治疗ROR1阳性的血液癌症和实体瘤，包含非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、CLL、MCL和ALL患者。此外，2021年1月，Oncternal Therapeutics宣布与瑞典卡罗林斯卡研究所建立了研发合作关系，以推进靶向ROR1的CAR-T细胞和CAR-NK细胞疗法。

小结

ROR1在人正常组织中低表达或不表达，但在多种恶性肿瘤或组织中高度表达，这种高度识别性的特征使其成为肿瘤治疗中一个极具吸引力的靶点。目前，针对ROR1靶点的开发，单抗、双抗、ADC及CAR-T疗法均有企业布局。其中，ROR1单抗Cirmtuzumab和ADC药物VLS-101均披露了早期临床数据，数据十分优异。鉴于ROR1潜在积极的治疗作用，跨国巨头MSD和勃林格殷格翰均斥巨资入局这一靶点。聚焦国内，基石药业引入了一款ROR1 ADC药物，目前正处于IND阶段，临床前数据显示对ROR1高表达的细胞系具有较强的选择性细胞毒性。