专访康方生物夏瑜：全球首创的PD-1双抗上市在即，要做中国的基因泰克

导语

在亿欧大健康的这次采访中，康方生物董事长夏瑜重点谈及了凯得宁及双抗产品整体的开发思路，在她看来，做药不光是技术平台的问题，更是一个体系的问题。

文丨漆叶青

编辑丨刘聪

“我们初衷是想在中国做创新药，这就需要搭建起自主研发的平台，而产品是这个平台的一个结果。我们也想利用这种天时、地利、人和的机会，在中国创造像美国Genentech（基因泰克）这样的公司。”在接受亿欧大健康等媒体采访时，康方生物董事长夏瑜坦言公司的初衷与目标。

这是一个怀揣多年的理想。2012年3月，在欧美等全球创新前沿阵地沉淀了20余年的夏瑜，携3位朋友兼伙伴一起，在广东省中山市创办了康方生物，立志只做"first-in-class"（首创新药），实实在在做出能在国际上比拼、处于国际领先的产品。

如今，在创业开发创新药近十载之际，康方生物也开始迎来产品收获期。今年8月，康方生物首款创新药——派瑞普利单抗（AK105）获批上市，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，是国内第5款上市的国产PD-1单抗。

接受采访前一日，另一则好消息也传来，康方生物另一款首创的PD-1/CTLA-4双特异性抗体——凯得宁单抗（（Cadonilimab，研发代号：AK104））上市申请获NMPA受理，用于治疗复发或转移性宫颈癌，该药同时获得优先审评资格，“预计在2022年年中上市”。

从全球范围内看，自首款双抗药物Removab于2009年获批上市至今（因上市后表现欠佳，该药后于2017年退市停产），十余年时间全球仅4款双抗药物获批上市，且尚无PD-1靶向的双抗药物获批上市。

从国内企业研发情况看，除康方生物研发进展较快外，百济神州引进自安进的Blincyto（注射用倍林妥莫双抗，又译为博纳吐单抗）已经在国内获批上市，康宁杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA4）、恒瑞医药的SHR1701（PD-L1/TGFβ）在开展III期临床试验 。

当下，业内对康方生物最大的期待便是其PD-1/CTLA-4双抗——凯得宁的快速上市。在这次采访中，夏瑜也重点谈及了凯得宁及双抗产品整体的开发思路，在她看来，做药不光是技术平台的问题，更是一个体系的问题，“蛋白质分子组合的方式可以千变万化，组装出的蛋白到人体是不是有很好的成药性、会不会产生毒性，有时候是经验、有时候还有运气”。

同时，随着产品上市、商业化进程的开启，康方生物也渐开始从Biotech到BioPharma的转变，半年前，康方广州中新知识城生产基地一期已经成功投入使用，“从去年下半年已开始组建自己的商业化团队，目前团队规模已超过500人，预计年底达到800人。”

夏瑜说，从始至终，康方生物的基因一直没有变过。自主研发、国际化是其一以贯之的策略， “目前我们14款在研药物，除了3款lisence out外，其余11款都是自己在开发，这11款产品大多都是在国际上开始做临床，我们一直都在试图建立一个利于长远发展的蓝图。”

01”做药是个体系的问题“

PD-1被誉为抗肿瘤领域的划时代产品，对多个瘤种都体现出了“广谱性”，但PD-1抗体单药疗法对实体瘤的总缓解率约21%。科学家希望在PD-1的基础上，通过创新与联合，获得更好的临床获益，从而实现肿瘤免疫疗法的突破。

凯得宁单抗的设计正是源于联合疗法探索带来的启示。彼时，BMS做了诸多联合用药尝试，诞生了不少令人鼓舞的早期结果，其中，PD-1单抗纳武利单抗（O药）和CTLA-4单抗伊匹单抗联合疗法的疗效要优于PD-1单药疗法。

“针对PD-1和CTLA-4的联合疗法，我们关注到，因为CTLA-4本身毒性就比较大，联合治疗之后虽然疗效不错，但毒性仍是一个不好解决的问题，我们就想，能不能做成一个分子，在提高疗效的同时解决毒性问题。”夏瑜说道。

基于这些思考，康方生物团队设计了一款四聚体PD-1/CTLA-4双特异性抗体，它只能够与共表达PD-1及CTLA-4的TIL四价结合。这种设计不仅有望保留PD-1 + CTLA-4抑制剂联合疗法中观察到的疗效，同时又能降低活化T细胞攻击健康组织的风险，从而减轻肿瘤外的毒性问题。

双抗产品的开发在工业界已有近20年历史，但全球范围内尚无一款PD-1靶向的双抗药物获批上市，开发这样一款潜在“first-in-class”新药的难度可想而知。

在采访中，夏瑜强调，做药是个体系的问题。她说，很幸运的是，做PD-1/CTLA-4双抗时康方同时有PD-1单抗和CTLA-4单抗在研，“我们用分子生物学和蛋白质工程的方法，把这两个药起作用的部位组合成另外一个蛋白质分子，组合的方式其实可以千变万化。”

当然，这种组合距离成为一个药还很远，“包括CMC的壁垒，还有特别关键的是进临床，它不是临床试验本身的难点，相比单一抗体的IgG、IgG1人体本身就有这样的蛋白，双抗是融合蛋白，在天然抗体结构上有所增加，于人体属于一个异物，任何一个异源蛋白打到血液里实际上很容易产生Immunotoxicity（免疫毒性）。”对此，夏瑜具体解释道。

她还补充说道：“一般情况下，抗体的PK（药物代谢动力学）7~21天都有可能，但双抗的代谢又是完全不同的情形，比如太短了或者是太长了，都会导致一些不合适的情况发生。”

康方生物研发团队在蛋白质工程层面测试了许多不同的组合，反复验证后才成功设计出AK104的结构。之后，又在双抗的生产、CMC、分析鉴定以及产业化等各个环节解决了重重挑战，这才最终有了凯得宁的诞生。

02”希望做PD-1做不了的事“

在全球尚无PD-1/CTLA -4双抗进入临床的情况下，要开发一个比现有疗法疗效和安全性更好的产品，适应证的选择也很关键。

夏瑜表示，“适应证的选择既要基于临床数据判断，又要基于科学的判断，比如说CTLA-4抗体，过去科学研究中已有不少文章表明，它可能会延长患者的生存受益，另外它可能会对病毒导致的一些肿瘤的抑制作用会更好。”

宫颈癌大多数情况下与HPV病毒相关，再加上“篮子试验”中几个宫颈癌病人的数据表现不错，基于这些前提，康方生物毫不犹豫地快速推进了凯得宁在宫颈癌上的临床研究。

作为我国发病率最高的妇科恶性肿瘤，宫颈癌晚期转移复发患者靠常规治疗难以治愈，存在重大临床需求。免疫检查点抑制剂单药治疗的临床疗效让人不完全满意，联合应用虽然有望提高疗效，但毒副作用严重，大大限制了其临床应用。

目前，默沙东的帕博利珠单抗（Keytruda）是唯一获批用于宫颈癌治疗的PD-1，治疗总缓解率为14.3%。而根据去年11月康方生物公布的阶段性数据，凯得宁在复发或转移性宫颈鳞癌患者中的客观缓解率达到47.6%，疗效更为显著。

同时，凯得宁有效降低了联合用药中出现的毒副作用，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为12.9%，安全性与PD-1单药疗法相当。

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任吴小华表示，全球范围内，虽然有治疗宫颈癌适应证的PD-1单抗获批上市，但临床研究结果显示，其仅在2线以上的PD-L1阳性患者中取得不超过15%的客观缓解率。从凯得宁在注册性II期临床中表现出来的单药有效性和安全性数据来看，不仅在PD-L1阳性人群中获得较高的响应率，在PD-L1阴性人群中也看到了不俗的效果，中位无进展生存期也有显著提升，可为中国晚期宫颈癌患者带来更好的治疗手段。

凯得宁的研究成果也得到了监管部门的认可。在治疗宫颈癌的适应证上，凯得宁已先后获得FDA授予快速通道资格和孤儿药资格，并被NMPA纳入突破性治疗品种名单。

“事实上，还是要抓到一个未满足的临床需求，在宫颈癌上，我们先抓住的是二线和三线治疗后失败的病人，接下来我们要继续往前推进到一线治疗，目前化疗是宫颈癌的一线标准治疗，所以我们要拿凯得宁和化疗联用来做一线治疗。”

目前凯得宁一线治疗宫颈癌的III期临床已正式启动。在夏瑜看来，随着适应证拓展的过程逐步推进，公司未来的壁垒就此自然而然地建立，护城河也将不断往前推进。

凯得宁临床开发计划，来源：康方生物2021半年报

宫颈癌之外，凯得宁布局的主要适应证还包括胃癌、肺癌、肝癌、食管鳞癌及鼻咽癌等。其中，凯得宁单抗治疗一线胃癌的III期临床也已经正式启动。

“在这款药开发之初我们为什么就敢去做一线胃癌，其实也是有一些理论依据的，PD-1单药在胃癌的适应证上并没有太多进展，而我们的一个指导思想其实就是希望做PD-1做不了的事，所以也很快地在刚进临床时就推进了胃癌的一线治疗。”

在采访中，夏瑜还谈到了凯得宁的市场推广问题。从中国目前的情况看，宫颈癌在肿瘤免疫治疗上相对缺乏，再加上双抗产品本就需要一个教育过程，“我们从今年开始陆续对妇科肿瘤医生做教育普及、学术推广，让医生也认知到宫颈癌也是可以免疫治疗的，甚至是可以用一个非PD-1的全新分子，我们一直在做这个工作”。

总结

成立至今，康方生物已经走过将近10个年头。在这期间也建立起自己的产品管线，含6个双特异性抗体，包括3个靶向PD-1的双抗，其中，AK12（PD-1/VEGF双抗）也是全球率先进入III期临床的PD-1/VEGF双抗。

康方生物管线情况，来源：康方生物