PARP未来市场庞大 “妇癌之王”有望破解

卵巢癌是指发生在卵巢的恶性肿瘤性疾病，原发于输卵管和腹膜的恶性肿瘤临床特征和治疗模式和卵巢癌相似，因卵巢深居盆腔，体积小，缺乏典型症状，早期病变常无症状，不易发现，晚期病变的症状不典型。发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。卵巢恶性肿瘤中以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤。其中卵巢上皮癌死亡率占各类妇科肿瘤的首位。并且卵巢癌可发生于任何年龄，是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率居妇科恶性肿瘤第三位，约占所有女性生殖道肿瘤的23%，呈逐年上升的趋势。在中国每年约有5.2万名女性被确诊为卵巢癌，每年死于卵巢癌的女性约为2.5万，治疗采用以手术为主的综合治疗方案，在完成标准一线含铂化疗后，复发率仍高达 85%。综上，可以看到长期以来，高死亡率和高复发率让卵巢癌患者饱受困扰。虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌，居妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌，是严重威胁妇女健康的一大疾患，特别是在过去几十年来，传统的卵巢癌治疗方案以手术和化疗为主，初治患者在经过手术和一线化疗后，由于缺少有效的后续治疗方案，多数人会选择观察与等待。因此，即使是经治疗获得完全缓解后，仍然有70%以上患者会在等待中复发，大部分卵巢癌患者需要接受二线乃至多线治疗。特别是复发性卵巢癌易产生化疗药物耐药性，多数患者因复发耐药缺乏进一步治疗方案而死亡。随着复发次数增加，患者的无进展生存期会逐渐缩短，累积的毒性也随每个周期增加，铂敏感最终转变成铂耐药。

不过随着靶向治疗研究的进展与应用，卵巢癌的治疗实现了新的突破，研究发现，BRCA基因突变是导致卵巢癌发病的因素之一。在所有卵巢癌患者中，约有22%的患者携带BRCA1/2突变。这一发现也进一步促成了卵巢癌精准靶向药物PARP抑制剂的问世，使“维持治疗”成为卵巢癌新的标准治疗模式的重要组成部分。下面将针对部分具有代表性的卵巢癌维持治疗药物进行盘点与简要分析：

一、奥拉帕利

　奥拉帕尼（Olaparib）于2014年12月获美国FDA批准上市，用于BRCA突变的复发卵巢癌患者，当时批准的剂量是400mg，每日两次，患者每天要服用16片药。成为全球获批的首个PARP抑制剂。2018年5月，奥拉帕尼在欧洲被批准用于卵巢癌维持治疗。奥拉帕尼目前在欧洲可用于预防铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疾病复发，不管患者肿瘤的 BRCA 状态如何，更为关键的是，新的片剂剂型与早期的胶囊剂相比可减轻用药负担。

在III期临床试验中（SOLO-2研究）294例BRCA1/2突变复发卵巢癌患者被纳入其中，这些患者都是之前至少接受过至少两次含铂类的全身化疗后出现复发，以2：1的比例随机分配到Olaparib维持治疗组（300mg，bid）及安慰剂组。主要研究结果提示，中位无进展生存期（PFS）高达30.2个月，而安慰剂组仅为5.5个月（HR=0.25；95% CI 0.18-0.35；P<0.0001），在安全性方面，主要表现出血液学毒性，两组≥3级的不良反应分别是36.9%和18.2%，最常见的包括贫血(19.5% vs 2.0%)、中性粒减少(5.1% vs4.0%)及血小板减少（1.0%两组）。该研究提示Olaparib作为维持疗法治疗携带BRCA突变的复发性卵巢癌的潜力。

二、尼拉帕利

Niraparib是一种口服PARP抑制剂，于2017年3月27日被FDA批准上市，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，目前主要开发用于卵巢癌和乳腺癌。在III期临床试验中（ENGOT-OV16/NOVA研究），招募490名对最近铂制剂化疗反应良好的卵巢癌复发患者，接受每日300毫克Niraparib治疗的患者，和安慰剂组相比，mPFS显著延长（Niraparib组21.0个月 vs 安慰剂组5.5个月）。和Olaparib和Rucaparib不同的是，Niraparib的临床实验不仅将BRCA突变的卵巢癌患者纳入组中，还选取了350例不携带BRCA突变患者，研究发现，这组患者中位PFS为9.3个月，安慰剂组为3.9个月，其中不携带BRCA突变但存在HRR缺陷的患者，Niraparib组中位无进展生存期为12.9个月，相比安慰剂组3.8个月明显改善。这表明，Niraparib不仅对BRCA突变的肿瘤具有合成致死效应，和其他DNA双链修复缺陷也形成合成致死。常见的3-4级不良反应为血小板减少、贫血以及中性粒细胞减少。

三、卢卡帕利

Clovis公司的PARP抑制剂鲁卡帕尼（Rucaparib）是最早推向临床试验的PARP抑制剂，该药也是第二个在美国上市的PARP抑制剂。2016年12月19日，Rucaparib被FDA批准用于治疗携带种系或体细胞BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌。

该上市批准依据的是一项106名患者的III期临床试验（ARIEL3研究）[2]，患者接受600毫克每天的口服治疗，客观缓解率（ORR）为54%，完全缓解（CR）9%，中位持续缓解时间（DOR）为9.2个月。这些卵巢癌患者对铂类化疗药物的敏感性和对Rucaparib的敏感性高度一致，铂类敏感患者ORR为66%，铂类抵抗患者为25%，铂类难治性患者为0%。常见的副作用是恶心、疲劳、贫血等。

四、氟唑帕利

据药融云全球数据库统计，2020年12月14日恒瑞医药的多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂氟唑帕利获NMPA批准上市，这是首个国产PARP抑制剂药物。适应症为单药治疗既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌。其单药治疗既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌适应症已获中国NMPA批准上市。

五、帕米帕利

药融云全球数据库显示，PARP抑制剂百汇泽®（帕米帕利）于2021年5月获得国家药监局（NMPA）其附条件批准，用于治疗既往接受过至少两线化疗、伴有胚系 BRCA （gBRCA）突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。帕米帕利临床共有113 例既往接受过至少两项标准化疗、伴有gBRCA 突变的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者在中国入组该项试验的关键性2 期部分，包括90 例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者和23 例晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者，。患者每日两次、每次60mg口服用药21天后，帕米帕利显示出了良好的临床获益。并在BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者中ORR达到了64.4%，中位持续缓解时间可以达到14.5个月。而帕米帕利在BRCA突变的铂耐药复发性卵巢癌中ORR也能达到31.6%，中位持续时间达到了11.1个月。据统计，PARP抑制剂2020年全球市场规模达31.35亿美元，预计到2028年，该抑制剂的全球销售总额将达到280亿美元，可以从上述药品中看到，PARP抑制剂的问世，扭转了相当一部分卵巢癌患者的生存困境。但是在未来还有很长一段路要走，但卵巢癌临床上难发现、高复发、难治疗、预后差的现状或正在得到改变。