医药巨头纷纷介入AI医药研发，AI何时能颠覆医药创新？

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医药研发成本猛增与看病贵及沉重的医疗卫生负担已经产生不可调和的矛盾，行业亟待变革，以作为“新基建”之一的人工智能为代表的重大技术突破正不断与各行各业融合，形成第四次工业革命，AI医药正是这股浪潮的重要组成部分，如何客观看待AI+医药所处发展阶段及变革价值，是相关方采取符合自己需要的参与策略及举措的重要因素，不高估短期前景，不低估远期前景，正逐渐成为相关方的共识。

亟待变革的医药创新

 ·猛增的研发成本已成为创新药企不可承受之重

电影《我不是药神》中一句“谁家能不遇上个病人”收割了无数人的眼泪，并挑起社会对医药企业是否唯利是图而不顾病人死活的争议，但企业界难念的经不仅没有减少，反而越来越多且越来越大，创新药研发需要10年10亿美元已经是20年前的老黄历，这20多年来，医药研发投入反摩尔定律越来越明显——投资10亿美元得到的上市新药数目每9年就减少一半，差不多相当于研发成本翻倍，一个新药需要10年到15年的时间，耗资高达15亿到20亿美元，根据塔夫茨药物研发中心最近的报告，这个数字现在已经增长到了25亿美元以上，而这个数据在1970-1980年间只有不到2亿美元。即使不算上生产运营固定资产投入、生产成本、营销费用、管理费用，光研发成本摊分就已经成为创新药企业不可承受之重。而如果创新药无法摊分巨额成本费用而实现盈利的话，那么，对患者而言就不仅仅是药物昂贵的问题，而是难获救命药的问题。

·新药研发投资回报率创新低

与医药研发反摩尔定律伴随而来的，是新药研发投资回报持续创新低。德勤健康解决方案中心分析全球TOP12的制药公司的数据发现，2019年医药行业研发的投资回报率处于2010年以来最低水平，仅为1.8%。行业专家表示，创新药投资回报率的下降原因很多，例如监管环境更加严格、成为重磅炸弹机会降低、药物研发转向花费更多时间和财力的慢性病和衰退病的研究、药物研发成功率降、药品临床试验成本提高等。创新药投资回报率已经低于很多传统行业，并成为行业发展不可持续的重要迹象。

医药创新走到当下，在患者承受力、企业承受力、政府承受力的角度，不管如何博弈，都似乎逐渐走入不可持续的死胡同，按照这种趋势继续下去，基本没有赢家。因此，寻求改变甚至颠覆，基本成为医药创新的必然出路。

令人振奋的前景

 ·AI已经在越来越多的领域证明了自己

AI及AI制药并非新鲜事物，从1956年的达特茅斯会议开始，AI在药物研发中的应用已有60多年的历史，以CADD为主的计算工具已经成为很多企业提升新药发现效率的常用工具。Alpha go虽然只是在规则明确且简单的围棋领域的颠覆，但吹响了AI在各领域向纵深发展的号角，并在人脸识别、自动驾驶、供应链应用、扫地机器人等各方面阶段性证明了自己，AI制药方面也不断取得突破，AI发现的新药已进入临床试验阶段，alpha fold2在蛋白质机构预测数量及精度上取得令人惊叹的成果......，这些进展在某些角度上看，已经表明AI制药是一条可以走得通的道路。

·AI制药有颠覆医药创新的可能性

人工智能是七大“新基建”之一，作为新一轮产业变革的核心驱动力，正在释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量。

医药研发的核心在于知识图谱，就是将实验信息、数据、临床实验结果和数据结合起来，将零散的数据整合在一起，从而为决策提供有价值的数据支持。

由于生物体内部各类生理化学反应的复杂性，医药研发从疾病机理及靶点研究、苗头化合物及先导化合物设计及筛选、制造工艺设计、临床前试验及临床试验等，基本都从各环节结合经验积累、规则及规律提出假设，并通过试验验证假设进行新药开发。

人工智能通过算法设计模型，通过机器学习（ML）及深度学习（DL），模拟传统研发团队的经验积累，并通过海量学习站在巨人的肩膀上，突破传统研发团队对药物研发规则的认识，根据数据学习识别更多的相关性，因此，有能力通过大数据的学习，在药物研发各环节提出更科学的假设，并通过科学验证，从而提升研发成功率、提高研发效率并缩短研发周期、降低研发成本，从而改变新药研发越来越昂贵的趋势。

·AI制药在药物研发六大场景展现出良好的应用前景

疾病机理及靶点研究。在药物发现中，第一步也是最重要的一步是确定与疾病病理生理学有关的适当靶点（如基因、蛋白质），然后找到可以干扰这些靶点的药物或类药物分子。

AI+医药研发解决方案通过深度学习优化的自然语言处理算法来分析和理解语境来理解信息，然后理解、学习疾病相关数据、基因组学数据、蛋白质组学数据及其他相关数据，帮助提取这些大型生物医学数据集中存在的有用特征、模式和结构，探索、创造和翻译它所学到的东西来产生独特的假设，找出原先没被认识到的靶点，并判断各靶点在疾病中的作用及相互关系，从而为研发FIC及BIC打下基础。

AI+靶点药物设计。在确定和验证了合适的靶点之后，下一步是寻找合适的药物或类药物分子，这些分子可以与靶点相互作用并引起所需的反应。在过去的二十年里，发展了许多用于计算药物发现、定量结构活性关系（QSAR）和自由能最小化技术的工具。

通俗来讲，如果把疾病比作一把锁，那么其靶点就是锁芯，如若找到锁芯并研究出锁芯的立体结构及理化性质，人们就能进一步根据锁芯为其配备一把专有的钥匙，新药就是这把专有的钥匙。

AI+新药研发解决方案可以通过对靶点的结构及理化性质大数据的学习、对药物片段理化性质的学习、对成功上市及研发失败的药物结构、理化性质与相关靶点结构及其理化性质的规律的学习，不断完善模型，并根据规则设计具有潜在可能的化合物,从而从凭借经验靠“猜测、试错”的方式做药到根据靶点进行药物设计开发，并逐渐实现精准开发。

AI+化合物筛选。AI+新药开发解决方案可以通过深度学习技术，从药化、生物学的大量数据中挖掘有效信息筛选化合物，并准确预测它们的理化性质、成药性质和毒性风险。基于机器学习算法和算力的提升，AI技术能够开发出新型虚拟筛选方法，提升筛选效率。另外，AI图像识别技术同时可应用于高通量筛选之中，助力化合物的筛选优化。

AI+晶型预测。晶型变化会改变固体化合物的物理及化学性质（如溶解度、稳定性、熔点等），导致药物在临床治疗、毒副作用、安全性方面的差异。单纯依赖人工获得稳定性强且溶解度好的晶型，需要耗费大量时间并且成功率很低。通过深度学习能力和认知计算能力，AI可以实现高效动态配置药物的晶型，更快更精准地找到良好的晶型。

AI+临床前辅助研究。临床前研究需要开展药效学、药动学和毒理学研究以及药剂学研究，主要是提前预测候选药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）在后续药物开发中起到关键作用的性质，评估候选药物通过临床试验的可能性，提高后续临床试验的成功概率。在临床前研究环节，可利用深度神经网络算法有效提取结构特征的预测方式，进一步提升ADMET 性质预测的准确度。

AI+临床试验辅助研究。临床试验是新药研究中周期最长、成本最高的环节，由于患者队列选择和临床试验期间对患者的监测不力等原因，当前的药物临床试验成功率不高，通常10种进入临床试验的化合物中只有1种能进入市场。在临床试验环节，可以利用ML、自然语言处理等技术辅助临床试验设计、患者招募和临床试验数据处理。

AI 辅助临床试验设计主要是利用自然语言处理技术快速处理同类研究、临床数据和监管信息，以及读取临床试验等数据。AI医药研发解决方案通过对疾病与靶点大数据、药物结构大数据、成功与不成功的临床试验数据的学习，将有潜力找出最合适临床试验的患者的各类特征标签，找出最可能成功且具有显著临床价值的临床重点指标及标准，从而显著提升临床试验的成功率，提高效率，降低成本。另一方面，AI医药研发解决方案也通过同样的方法，可以帮助老药发现新适应症，并通过找出最优临床试验方案而帮助老药新用开发。

有行业专家认为，如果在临床试验之前的各环节都按照做到最好，AI临床试验辅助研究解决方案发展成熟，得到充分验证，并得到相关监管部门审批通过，那么，在未来，也不排除能减免部分或者全部临床试验，转为通过上市后真实世界研究进行再验证，那么，将极大加速新药开发，颠覆产业。

稍显骨感的现实

 ·巨头撤退

动脉网蛋壳研究院院长姜天骄在2021年10月份深圳的西丽湖论坛之产业论道上，在分享AI医疗快速发展的同时，也指出了海外和国内实际上呈现出来一种冰火两重天的局面。

由亚马逊、伯克希尔哈撒韦、摩根大通组成的合资医疗保健公司Haven于2021年2月底解散。Haven成立于2018年，三大巨头希望以更透明、更低成本的方式为员工和家庭提供高质量、更简化的医疗保健服务，挑战全球最昂贵的医保体系。可是三年后，这个目标并没有实现，美国员工医疗保健成本高企并不断上升的问题也没有解决。

似乎连退出都要手牵手。2021年2月18日，IBM被传出消息，准备脱手Watson Health。Watson Health的诞生及发展可谓光环加身，2011年，拥有一定自然语义分析能力的IBM 将医疗作为人工智能科研转化的核心，开启了Watson Health的漫漫旅程，先后师从纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）、Mayo Clinic、Quest Diagnostics等全球知名医学研究机构，开发了Watson肿瘤解决方案（Watson for Oncolgy）、Watson临床实验匹配解决方案（Watson for Clinical Trial Matching）与Watson基因解决方案（Watson for Genomics）三个独特的癌症治疗解决方案，辅助全球各地的医生对患者进行诊治。2018年，IBM内部文件流出，多个案例均暗示Watson Health缺乏准确与安全。实际上，漫漫十年，Watson也没有通过FDA的审批，IBM也未发表任何科学论文，证明该技术如何影响医生和患者。

2021年也许是AI医疗水逆之年。今年8月，谷歌解散其健康部门Google Health，Google Health成立于2018年11月，遗憾的是，自成立以来，Google Health并未取得显著的进展。虽然Google Health的关闭并不意味着谷歌在医疗健康领域探索的结束，但也引起了关于当前试水将成为AI医疗先驱还是先烈的激烈争论。

除了谷歌，苹果(AAPL.US)的医疗保健项目似乎也发展得不够顺利，并正在缩减其健康部门的一个关键项目，即HealthHabit应用程序。微软、Facebook等诸多科技巨头的医疗健康项目似乎也发展得并不顺利。

·行业不乏对AI+医药有疑虑的声音

泼冷水对AI+医药发展未必是坏事，可以帮助相关者对AI+药物研发有更清醒及更客观的认识及定位。

具有多年跨国企业资深研发经历的王正博士长期关注AI+药物研发，但并没发现获得同行高度认可的来自AI设计的药物分子，当前大多的AI药物设计主要来自CADD，并没有显著突破，也暂时没有来自AI设计的药物上市。王正博士认为这主要是生物学太复杂，行业对生物学的认识只是冰山一角，因此，很多规律及规则并没有被充分掌握，因此，药物凭借经验开发很多时候要靠运气，当前AI难以从本质的角度去改变生物学基础研究突破，数据、算法及算力尚未成熟，所以，由AI找到最优分子只是理论上的可能，实际还很困难。所以，AI在新药研发的应用并非如此前宣传那般无所不能，更多时候是替代人工完成一些重复单调的筛查工作。

客观的认识

在今年9月份在苏州召开的2021中国医药创新与投资大会上，蒋华良院士介绍：AI从靶标的发现到靶标的确认，从先导分子的发现到先导分子的优化，再到临床研究，可以加速新药研发的多个环节，在降低研发成本、加速研发周期、提高研发成功率上展现出巨大的潜力。但是目前AI辅助药物发现能发展到什么程度，每个阶段什么时候成熟，还需要实践来检验发展，AI做FIC依然困难，需要突破性的算法，即使在10年之内，AI在制药领域可能也代替不了人。但是我们希望的是，AI能够成为重要、高效的科研生产工具，而不是替代。因此在未来，不掌握AI技术的人是做不过掌握AI技术的。

华大共赢主管合伙人、总经理刘宇认为，从AI+医药研发进展、各类数据集建设、AI+企业发展历程等角度看，AI+医药研发当前还处于萌芽期的“破土而出”到发展早期的阶段，在这一阶段下，不管是医药企业还是AI研发机构，对AI解决方案都不能盲目，而是要认识到其广阔的前景、当前存在的不足以及已经取得突破的环节所创造的价值，AI研发机构对商业模式及规划非常重要，需要避免自己误导自己而过度扩张。对医药企业而言，当前AI是比之前的CADD、传统高通量筛选等更高效、成本更低、准确率更高的工具，但不要期待其完全替代研发团队。

具有FDA药物审批管理经验、跨国药企研发高层、国内领先药企研发带头人经验的上海生物医药基金合伙人温弘博士认为，AI+药物研发具有广阔发展前景，但存在较多不成熟的地方也是比较正常的，重要的是AI研发方案要在某些场景从点出发，形成突破，创造显著优于当前的价值，吸引更多企业合作，并从合作中获得更多优质数据，不断优化算法及模型，形成良性循环，并不断延伸应用范围。

胜普泽泰CEO何润泽博士认为伴随着摩尔定律驱动计算能力的快速提升，近几年深度学习等人工智能算法的广泛应用，以及医药大数据库的建立，当前AI医药研发处于快速增长的阶段，AI+医药这种新概念、新模式的研发，已经从实验室逐渐走入了产业界，前景比较乐观的。在经过快速增长期后，该领域在未来必然还会迎来一个洗牌期。

待解的难题

 ·生物学基础研究亟待突破

人体是一个非常复杂的生物学系统，我们对基因组学、蛋白质组学、代谢组学等的研究积累还远远说不上充分，对各类疾病靶点结构及其理化性质的理解、以及与药物分子结构相互作用关系的研究也还远远不够，理解生物学方面的局限性导致了药物研发结果的复杂性。人体在分子层面的运作本身的复杂性，很可能是超越人的理解范畴的。从某种意义上说，生物学发现的所有机理都只可能是局部机理，但未知机理远比已知机理多得多。

比较典型的例子，王正博士介绍，我们遇到太多在机理上很完美的分子，但可能涉及到其他未理解机理的影响，导致预计有效的方案完全失效，或是产生先期不可预见的副作用。这已经造成了大量的研发项目在早期就停滞，或者更惨的是到进入临床三期后才宣告失败。

医药研发领域有个“早死早超生”的说法，如果一个未来注定要失败的药物，在早期就能发现并毙掉，不失为降低研发成本的好举措。所以，如果在前期能够通过系统化数据学习，判断药物分子在各指标上的风险，及早发现不可成药的分子，对药物开发意义重大。

·不足的数据量

数据科学界有句经典的话“garbage in, garbage out” , 即质量不好的数据是无法通过降噪等数据处理手段得到良性且正确的结果。AI+医药涉及医药研发的各环节，每一环节涉及类型众多的各类数据，各类数据必须有符合ML及DL所需要的高质量足量数据，对训练AI解决方案模型才有价值。关于数据对AI+医药的重要性，今年10月份在深圳的西丽湖论坛之产业论道上，星药科技创始人兼CEO李成涛博士认为，数据是决定一个AI解决方案潜力上限的重要因素之一，一个针对某类疾病某一研发环节的AI解决方案的水平，很大程度上取决于对应所需的各类数据的数量及质量。

由于疾病类型众多，新药开发环节众多，涉及机构众多，所以，药物开发所涉及的各类型数据，大多散落在各医药企业（含CRO机构）、高校及科研院所（含医疗机构）、监管部门及其他机构各处。多位业内人士指出，药物研发中最核心的数据往往掌握在药企手中，由于涉及核心知识产权，药企往往无意愿将核心数据分享。而公开的数据质量参差不齐，限制了AI发挥更大价值。

除了数据获得较难之外，数据质量往往也参差不齐。据美国FDA前资深药品审评和科研负责人温弘博士介绍，即使在汇聚药物研发各阶段最多数据的美国FDA，数据质量也不能高估，很多数据往往孤立存在且规范性不足，就算可以用到AI训练，也必须对各类数据进行甄别清洗归并，才能得到高质量数据。

燧坤智能CEO曾亥年认为，数据达标、模型达标、交付达标、候选药物达标（所谓的PCC、IND、POC、NDA等），这些都是完全不同的问题，从很多开源的模型和数据来看，当前行业还存在数据缺失、质量差、正负样本少、相关任务数据量少等通病。

对于这两年全球在数据共享方面的联邦学习，华大共赢合伙人刘宇认为，联邦学习在某一AI医药研发平台下，通过各自贡献得到隐私保护及知识产权保护的数据，形成足量的高质量数据集，训练AI医药研发模型，让参与方均可使用经训练过的模型，是解决当前各类数据量不足，数据质量不高的重要模式创新，但也刚起步，相关方在投入及权益方面需要有更多博弈、磨合，才能找到保障参与方权益的模式，保障联邦学习良性滚动。

曾亥年认为联邦学习是隐私安全计算的技术之一，欧洲有数十家药企和生物技术公司参与MELODDY项目，传统医药企业愿意参与联邦学习的合作中，就是希望自己在贡献数十分之一的数据后，能品尝到胜利的果实，使用优化的模型预测自己的研发项目。至于具体的商业条款，那就是商业上的谈判，可以借鉴国外，也可以慢慢摸索出中国特色的方式。

各疾病方向环节各类型数据集建设正成为AI+药物研发企业的核心竞争力之一。在西丽湖论坛之产业论道上，据李成涛博士介绍，星药科技不断收集各类医药研发数据，花时间精力进行清理、标注，并且在新药研发过程中也积累大量私有数据，形成星药科技的核心壁垒之一。宇道生物联合创始人兼CEO沈倩诚博士也认为数据是AI企业的重要壁垒之一，宇道聚焦于变构机制小分子药物的开发，从2009年开始在这个领域做数据库的建设。

公开数据的获取代价低但存在数据一致性与质量的问题，企业私有数据的质量相对较高，但因为种种原因不易分享，而新实验数据的产生又面临耗时长，代价高的问题。高质量数据的产生，道阻且长，但并没有阻挡各家AI药物研发公司在这方面的积极布局。在国内，晶泰科技采用结合自动化实验以及高精度模拟的虚实交汇的思路，率先构建智能化、自动化的湿实验室，结合人工智能和量子力学开发出多种高精度计算模型。业内其他公司也正积极尝试通过各种方式建立自有数据产生的能力。

·其他方面的挑战也不少

AI+医药研发在算法、人才、商业模式等方面也一样有巨大挑战。

在AI建模方面，化合物与人体靶点的反应过程非常复杂，目前理论认知不足，受环境因素影响很大，数据稳定性和可重复性差，不利于AI建模，对疗效和安全性的影响也难以把控。当前AI药物研发模型通常是从简出发，很少一开始就考虑生物学的复杂性，因而常常在临床测试时遭遇失败。这种简化的AI模型仅在单因果疾病的情况下才是有效的，但是，大多数疾病难以靠单一靶点调控进行有效修复，导致许多基于单一靶点的药物在临床试验中失败。此外，AI系统中往往会简化模型而忽视其他问题，例如化合物是否到达其预期的靶点，是否能够治疗疾病的某种表型，以及它的副作用是否在可接受范围内等。

算法不仅是算法本身，算法也代表对新药开发规律的认识。李成涛博士认为，算法也是决定了一个AI解决方案能否达到其潜力上限的核心因素之一。对于不同疾病方向的各研发环节的各类数据，数据与数据之间的相关性规律可能有较大差别，因此，对算法要求也存在差异，这就需要AI+药物研发企业根据场景的不同，开发优化最合适的算法。同时，算法的完善也与数据高度相关，算法需要各类数据的深度学习，不断迭代，才能不断完善。

何润泽博士介绍胜普泽泰的算法更像“鸡尾酒算法”，采用各种方式，对不同的适应症、不同的靶点，研发不同的算法。他们发现每种算法往往会具有不同的成功率，会有一个侧重面，这也是胜普泽泰在这个领域一个比较核心的研发优势。

人才是AI制药的另一个重大挑战。因为制药领域本身是一个极为复杂的交叉行业，对其进行细致的划分，可以分成生物靶标的发现、药物设计学、药物化学、药理学、药剂学、毒理学、临床等等环节。因此，AI医药解决方案不仅需要对传统制药环节有较深积累，还需要精通计算机或者人工智能，才能做到BT与IT融合，建立并逐步完善AI药物研发解决方案。

巨大的投入及收益的滞后，对AI药物研发机构提出较大挑战，几大巨头的退出不能说没有找不到合适的商业模式的因素。AI药物研发机构到底是成为如华为云、百图生科这样的开放式平台，还是成为智能CRO，还是成为Biotech，还是成为Bigpharm中的一个部门，如何规划在某些疾病领域某些场景点的突破到延伸发展，如何规划各阶段所需要的现金并通过价值创造前景筹到足够资金，如何迭代完善相关技术流程及管理流程，如何招募并培训BT与IT融合的团队，都成为AI研发机构必须回答的命题。

逐渐到来的未来

 医药巨头纷纷介入AI医药研发。作为行业的方向标，制药巨头加快建立内部相关研究部门或加强与AI初创企业/AI技术服务商的合作，其中合作的频次和广度将进一步提升。罗氏、辉瑞、拜耳、诺华、阿斯利康、GSK、MSD、赛诺菲、礼来、新基、BI、强生、艾伯维、BMS、武田等一大批全球TOP20医药巨头，纷纷入局AI医药研发，药明康德、豪森等中国药企也已经试水AI医药研发。

AI医药研发生态初步成型。各类模式的AI医药研发机构纷纷探索AI医药研发，在平台型机构方面，阿里云与GHDDI（全球健康药物研发中心）合作，开发了AI药物研发和大数据平台；腾讯成立了推出了首个由AI驱动的药物研发平台“云深智药”；百度成立了“百图生科”，以AI技术加快新药和诊断产品的研发速度；华为云构建了以数据治理、AI平台、算法与算力为核心的全栈全场景AI医药解决方案。在专注某一领域的AI药物研发创新企业方面，以晶型的预测为切入点，逐渐拓展到AI制药的各个领域的晶泰科技，依托于自主研发的尖端人工智能技术，结合药物化学、计算化学和生物学等领域知识，开启智能化临床前药物设计的星药科技，专注于变构药物研发的宇道生物，将生物学、药物化学、药物临床开发和现代计算科学与人工智能链接在一起的公司，侧重于将自然语言处理技术应用于新药申报环节的深度智耀，偏好于开发药物的重定向技术的燧坤智能，重点关注“通过深挖生物学机制，帮助药企研究并设计新药管线的开发策略”的普瑞基准等新兴公司，都在尝试利用人工智能技术解答那些医学中最本质的问题，从而赋能到新药的研发。

AI相关资本市场越来越火爆。春江水暖鸭先知，风险投资机构往往通过行业洞察及尽职调研，做出投资决策。2020年9月，以计算驱动创新的药物研发公司晶泰科技完成3.188亿美元C轮融资，2021年8月完成近4亿美元D轮融资，且额度竞争极为激烈；英矽智能（Insilico Medicine）2021年6月宣布完成2.55亿美元C轮融资；2020年12月，宇道生物完成近亿元Pre-A轮融资；2021年9月，燧坤智能宣布完成超亿元人民币A轮融资......

AI药物研发领域出现里程碑式突破。AI在下棋上超过人类，但没有解决任何应用问题，而Alpha Fold 2 能够准确预测「蛋白质折叠」，则是把生物学的进程向前推动了一步。

2021年堪称AI在生命科学里程碑突破的一年，Nature、Science齐发文，发布Alpha fold 2 对蛋白质结构预测的成就。Alpha fold 2 的出现，将蛋白质结构判断的准确性直接拔高到了92.4/100，和蛋白质真实结构之间只差一个原子的宽度，真正解决了蛋白质折叠的问题。这意味着，普通研究人员曾需要花费几年时间才能破解的蛋白质结构，现在用Alpha Fold 2 只要几个小时就能解析出来，这被认为破解了由克里斯蒂安·安芬森于1972年提出、困扰了学界长达50年之久的“蛋白质折叠”难题。

虽然，Alpha fold 2 对蛋白质结构预测并非没有局限，精度也非百分之百，但不影响其突破的伟大。

综合而言，有行业专家认为，我们不应高估AI的短期前景，但也不应低估AI的远期前景。同时，梦想还是要有的，万一实现了呢？

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