同样是靶免联合，为何“A+T”成功而“C+T”失败？

目前对于晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗集中在靶免联合，特别是随着阿替利珠单抗（泰圣奇®）联合安维汀®（“A+T”），以及达攸同®联合达伯舒®（双达组合）纷纷获得国家药监局（NMPA）的批准用于一线治疗不可切除的晚期HCC患者，更是坐实了靶免联合在HCC一线治疗中的霸主地位！但近期卡博替尼联合阿替利珠单抗（“C+T”）一线治疗HCC的III期研究中，中期OS数据显示虽有改善趋势，但未达到显著的统计学差异，又给大家敲了下警钟！靶免虽好，但不是所有的靶免联合都可以走花路出道，有些就是“陪跑”而已。为何都是联合阿替利珠单抗，“C+T”和“A+T”治疗肝癌差距这么大？“C+T”在其他癌种疗效又如何呢？

COSMIC-312研究是卡博替尼联合阿替利珠单抗（“C+T”）一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的III期临床研究，主要研究终点包括无进展生存期（PFS）PFS和总生存期OS。近日，Exelixis 公布该III期研究达到了其中一项主要终点，与对照组索拉非尼相比，卡博替尼联合阿替利珠单抗组显著改善了PFS，使疾病进展或死亡的风险显著降低了37%（HR=0.63；P=0.0012）。但遗憾的是中期分析结果显示卡博替尼联合阿替利珠单抗在OS方面，虽有改善趋势，但未达到显著的统计学差异，预计明年年初取得OS的最终分析结果。虽然距离最终OS结果公布还有段时间，但在肿瘤治疗中，PFS获益但OS未获益的临床研究也是屡见不鲜，比如仑伐替尼一线治疗肝癌的REFLECT研究。

2017年ASCO大会上公布了10年来首个在肝癌一线治疗中试验结果非劣效的多中心、随机的III期REFLECT临床研究。在不可手术切除的晚期肝癌患者中，仑伐替尼组在PFS显著优于索拉非尼组，两组的中位PFS分别为7.3个月和3.6个月（HR=0.64，P<0.0001）。此外，仑伐替尼组的客观缓解率（ORR）亦显著高于索拉非尼组，两组分别为40.6%和12.4%；但两组的中位OS达到了非劣效，即仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月 [风险比（HR）为0.92，95%CI为0.79-1.06]。对于肝癌患者而言，活的久活的好才是最终目的，OS的大小或者HR的数值，恰巧从一个侧面告诉大家某一种治疗方案或者药物是否有机会被更多的人接纳。

两组的PFS数据

两组的OS数据

对于肝癌研究而言，究竟哪些PFS获益可以转化成OS显著获益，2019年Journal of Hepatology期刊曾发表过，对于II期和III期RCT研究而言，PFS的HR ≤0.6才会转化为OS的显著获益结论的文章。

基于III期CELESTIAL临床试验结果，在先前仅接受过索拉非尼治疗的晚期HCC的患者中，卡博替尼组的中位PFS为5.5个月，而安慰剂组为1.9个月（HR,0.40; 95％CI,0.32-0.50），卡博替尼的中位OS为11.3个月，而安慰剂组为7.2个月（HR,0.70; 95％CI,0.55-0.88），该研究达到了主要研究终点OS，所以卡博替尼获得了FDA的批准，用于治疗曾接受过索拉菲尼治疗的HCC患者。该研究中，卡博替尼组PFS HR为0.40，最终确实带来OS的获益。

此外2019年ESMO-ASIA大会上，IMbrave 150研究公布的结果显示，与索拉非尼相比，A+T可显著改善晚期不可切除HCC患者的OS与PFS，联合组和索拉非尼组的中位OS分别为未达到和13.2个月（HR=0.58，P=0.0006），中位PFS分别为6.8个月和4.3个月（HR=0.59，P＜0.0001），疾病进展和死亡风险降低41%，其中PFS HR=0.59（ ≤0.6）的结果成功转化为OS的显著差异，完美验证了这一结论！

而此次中期分析，与对照组索拉非尼相比，卡博替尼联合阿替利珠单抗组显著改善了PFS，使疾病进展或死亡的风险显著降低了37%（HR=0.63；P=0.0012），所以虽然最终OS还未公布结果，大概率上可能也是“陪跑”！

回到“A+T”方案凭借III期Imbrave150研究中的全球人群和中国人群的OS数据结果，拔得头筹，在国内外的肝癌赛道上均拿下首个靶免一线方案的头衔，开启肝癌治疗的新篇章。在501例全球人群患者中，更新的OS数据显示“A+T”组和索拉非尼组的中位OS分别为19.2个月vs 13.4个月（HR=0.66；95%CI：0.52～0.85；P=0.0009），“A+T”将死亡风险降低34%！。在中国人群队列中，“A+T”组vs 索拉非尼组更新的OS分别为24.0个月 vs 11.4个月（HR=0.53；95%CI：0.35～0.80），同样降低死亡风险47%！

全球人群OS 更新数据

中国人群OS 更新数据

和正常组织相比，肿瘤中的血管形态以及微环境都有其特殊性，经常表现出扩张和回旋，在肿瘤中扭曲绕圈子，而且血管壁还会出现缺口，导致渗漏，血液也比正常血管中的更粘稠，流动时阻力更大，所以一来没有什么药物可以进入肿瘤，此外营造了酸性、缺氧的肿瘤生存状态。因此，抗血管生成药物如贝伐珠单抗的使用一方面抑制了肿瘤中复杂血管网络的生成，让它们的结构和血流更趋近于正常组织，同时改变了酸性和缺氧这种典型的免疫抑制环境，减少免疫抑制细胞的数量，恢复了一部分免疫应答。T+A方案可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的效果。

正常组织（A）和肿瘤（B）血管系统的比较

“A+T”是免疫联合抗血管生成抑制剂的代表，其次还有达伯舒®联合达攸同®的“双达组合”。而“C+T”其实是免疫联合多靶点TKI药物的一种治疗方案。此外还有帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐组合”以及艾瑞卡®联合艾坦®的“双艾组合”，但相对于已获批一线治疗的免疫联合抗血管生成治疗，免疫联合多靶点TKI还处于在研状态，尚未获批。

为何会出现这种现象？拿卡博替尼而言，是一个涵盖九大靶点的广谱抗癌药，主要的分子靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。相对于其他癌种，肝癌有其特殊的肿瘤微环境，相较于抗血管生成抑制剂，卡博替尼抗癌过程中涉及的面广，但专注度不够，当然这只是小编个人想法，仅供参考。

综上，是不是从一个侧面说明治疗肝癌的方案中，相较于免疫联合多靶点抑制剂，免疫联合抗血管生成抑制剂更值得推荐？目前从报道的研究结果而言是这样，当然还需要等待双艾以及可乐组合方案一线治疗肝癌的III期临床结果的公布，进一步讨论。

除了肝癌，“C+T”方案治疗免疫耐药的NSCLC、前列腺癌和肾癌等癌种都取得不错进展，特别是卡博替尼联合阿替利珠单抗开展的COSMIC-021研究，这是是一项多中心的Ib期研究，评估了卡博替尼+阿替利珠单抗在实体瘤中疗效和安全性。

2020 ASCO 大会公布了该联合方案在既往接受免疫治疗NSCLC患者（队列7）中的结果。截至2019年12月20日，该对列共纳入30例晚期NSCLC患者，先前免疫检查点抑制剂ICI治疗的中位时间为4.8个月。中位随访时间为8.9个月，根据RECIST 1.1评估，确认的ORR为 23%（11例）,DCR为 83%,反应时间为1.4 个月 , 中位的反应持续时间为 5.6 个月。最常见的与治疗相关的不良事件（TRAE）是腹泻（53％），疲劳（37％），恶心（23％），食欲下降（20％），掌-红斑感觉异常（20％）和呕吐（20％）。

2020年ESMO大会公布了1b期COSMIC-021试验结果：研究人员根据RECIST v1.1标准评估的ORR在40mg组中为53%（80%CI，41-65），在60mg组中为58%（80%CI，46-70）。40mg组有1例完全缓解，60mg组有4例完全缓解；每个组中也有17例部分缓解。40mg组有14名患者和60mg组有12名患者出现疾病稳定。此外，每组只有2名患者出现疾病进展。

根据1b期COSMIC-021试验（NCT03170960）队列6的数据，在既往接受过恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的44例CRPC患者中，卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗的结果显示：ORR达到32%！DCR为80%。其中2 个 CR [4.5%] 和 12 例 PR [27%]；21 (48%) 例患者患有 SD，中位治疗持续时间为 6.3 个月。