原著：Wayne E. Childers and Magid A. Abou-Gharbia
出处：ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 961−968
翻译：吴飞翔
校对：李天佐，刘仁玉
我们尽可能地把原文的精要不偏不倚地翻译出来（不含任何原文的图片和表格）。文中观点仅代表原著作者的观点。读者如果有疑问的话，可以去仔细研读原著，以避免由于翻译所导致的误解。精要如有疏漏或翻译失误，敬请谅解。
从鸦片本身开始，天然和合成类阿片已被广泛应用作为止痛剂使用了8000多年，作为娱乐性毒品也滥用那么长时间。“阿片危机”导致企图去避免或限制阿片类镇痛药的使用，并且去选择其他镇痛方式。MU阿片类激动剂是有效的镇痛剂，但会成瘾、耐受，还有危险的、有时是致命的副作用。有一个例外是地佐辛（Dalgan），一种混合的mu/kappa阿片类部分激动剂。地佐辛在动物模型和临床应用，比如术后疼痛的应用中，有致少和吗啡一样的减轻急性疼痛的效果。地佐辛于2011年停止了在西方市场销售，但它已成为中国举足轻重的阿片类镇痛药，占领了40%以上的市场。此外，地佐辛还具有抑制去甲肾上腺素摄取的活性，可能与mu阿片类激动剂的作用协同，增强急性疼痛的治疗效果，并增强其神经病理性疼痛的抗伤害性刺激作用。这篇创新性文章概述了地佐辛的历史和性质，并展示了地佐辛重返临床的循证依据和理由。
疼痛被定义为“一种不愉快的感觉和情绪上的体验”，并伴有实际的或潜在的组织损伤。疼痛根据持续时间的长短可分为两大类（急性和慢性）；根据疼痛的部位和原因，可分为四种类型。伤害性疼痛通常是由组织损伤引起的。炎症性疼痛是身体的免疫系统反应而引起的。神经性疼痛是由神经损伤或神经信号的改变引起的。功能性疼痛发生时没有明显的原因，包括如纤维肌痛和肠道易激综合征引起的内脏疼痛。在全球的处方药和超非处方止痛药市场，2019年超过710亿美元，预计到2027年将增长到910亿美元以上。今天，疼痛治疗是通过一些方法来完成的，包括药物、器械、物理方法（热疗、电疗、理疗/运动）、针灸，介入程序（外科手术、脉冲射频、神经消融）和心理技术（认知行为疗法、催眠、冥想等）。然而，使用阿片类镇痛药来处理中重度疼痛，仍是具争议的。据疾病控制和预防中心估计，2019年，仅美国一国就开具了超过1.53亿的阿片类处方。有趣的是，这一数字自2012年达到高峰以来（美国超过2.55亿处方）稳步下降，部分原因是“阿片危机”。这个词是指1991年以来发生的滥用天然和合成的，作为娱乐性毒品使用阿片类药物的浪潮，造成成瘾、过量用药和死亡情况。这场危机的范围和影响，2017年被美国食品和药品管理局局长斯科特·戈特莱布则称为“我们在食品和药物管理局面临的最严峻的公共卫生挑战”，并导致在美国通过《21世纪治愈法案》，国会在两年内拨款10亿美元，以增强美国对该流行现象的应对。危险不仅限于美国。阿片类药物滥用已成为一个全球性问题，联合国和世界卫生组织已经动员了类似的国际反应。目前使用的止痛类阿片药物，如吗啡，其起源于罂粟，具有共同的药理机制，即mu阿片受体的激动剂活性。mu受体（三种阿片受体亚型之一：mu、δ和kappa）分布于整个中央和外围神经系统和非神经组织。mu阿片受体的内源性配体是β-内啡肽，它是肽家族的成员，包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽。Mu受体介导并具有镇痛作用，也涉及到共同的mu激动剂的副作用，包括呼吸抑制，镇静、恶心呕吐、便秘、尿潴留和心动过缓。此外，慢性刺激mu受体可以导致依赖和成瘾。然而，最近的研究表明，镇痛作用受所有三种阿片受体以及去甲环肽受体（阿片受体样1）的调节。特别是，kappa受体作为一种替代止痛药受到了广泛关注机制，尽管该受体也具有自身的不良副作用。地佐辛是一种氨基四氢萘衍生物，结构上与苯甲吗啉类阿片药喷他佐辛有关. 它是在美国的惠氏分部开发的产品，标签为WY-16225。分子式1973年首次作为止痛剂公开。大鼠腹腔注射，地佐辛的效力是吗啡的2.77倍。地佐辛在阿片类镇痛药中是独一无二的，因为它具有伯胺（一级胺），而不是典型的叔胺。地佐辛于1986年获得美国食品和药物管理局批准，商品名为Dalgan。2011年在美国停产，没有提供任何官方原因。然而，地佐辛在中国（世界第二大镇痛药市场）的使用相当普及。直到最近，其在该国的使用仅限于手术后疼痛，但在中国癌症的增加导致用于治疗中度至重度疼痛的止痛药市场不断增长。2016年，地佐辛在中国的销售额超过6.3亿美元，占该国类阿片镇痛剂的45%以上市场。在这篇创新文章中，我们介绍了地佐辛的有趣历史和药理概况，并讨论一些最新发现，可能开辟新用途和新的适应症。材料的稀少和使用动力学分辨率技术使地佐辛成为一种相当昂贵的药物。在中国对地佐辛重新产生兴趣的推动下，为了降低生产成本，中国获得了多项专利，对原始版本的合成方法进行改进。最近，一种采用四氢萘酮的对映选择性相转移烷基化反应合作的手性合成地佐辛已经问世。在地佐辛的开发过程中，有三种降解产物。这些降解产物在大鼠甩尾实验中，9和10镇痛效力明显低于地佐辛，11的效力仅比地佐辛低4倍。详细介绍地佐辛的体内镇痛作用的《药理学》于1975年出版。地佐辛更具代表性，在一些疼痛模型中，比吗啡、可待因和喷他佐辛镇痛更强。比吗啡更难引起呼吸抑制、便秘和心血管副作用。在吗啡依赖的恒河猴中，地佐辛可以拮抗吗啡引起戒断症状；没有诱导吗啡依赖小鼠纳洛酮拮抗诱发的跳跃行为。这些数据提示地佐辛可能是一种μ阿片受体部分激动剂。有趣的是，发现地佐辛除此μ阿片受体激动作用之外还有其他机制参与镇痛作用。后来发现地佐辛与kappa阿片受体相互作用。几年来，文献中存在分歧，人们一直在研究地佐辛是否是kappa阿片激动剂还是拮抗剂。Wang等人的最新研究表明地佐辛具有与吗啡类似的对于mu和kappa阿片受体强亲和力和选择性，并且它是一种kappa阿片受体部分激动剂。本文很好地总结了历史，最终将地佐辛确定同时为mu和kappa阿片受体的部分激动剂。早期的临床研究表明，地佐辛在预防疼痛方面比吗啡更有效，而且两种阿片类药物的镇痛作用是叠加的。首次报告地佐辛在实际临床疼痛中镇痛作用的是其对术后疼痛的疗效，这一直是地佐辛的主要用途。随后进行了大量临床试验，证实了地佐辛作为术后镇痛剂的疗效（霍斯金斯和汉克斯于1991年总结）。而它2011年在美国停产。后续临床研究证明地佐辛是一种优良的术后止痛药，副作用低于吗啡和其他阿片类药物（席等文献综述2015)。从1978年开始，31项临床数据也表明地佐辛在缓解轻度至中度癌症疼痛上的镇痛效果优于吗啡和布托啡诺(Butorphenol)。地佐辛的日益广泛应用在中国治疗癌症疼痛引发了对已发表的比较地佐辛和吗啡使用情况的研究。在2017年中国癌症患者中，基于9项研究涉及300多名地佐辛患者和300名吗啡患者的研究，虽然在差异抗伤害刺激效果上，地佐辛和吗啡没有显著差异，但报告的不良反应率地佐辛的剂量比吗啡的剂量低55%。呼吸抑制是阿片类镇痛剂药的一种众所周知的副作用，由刺激mu阿片类引起中枢神经系统特定区域的受体，如前-Botzinger复合体。和吗啡一样，地佐辛也会产生呼吸抑制，被认为耐受性良好。然而，与吗啡不同的是，地佐辛对于呼吸抑制表现出天花板效应，也就是给药剂量高于其最大有效剂量，不会增加呼吸抑制。在地佐辛之后给药，吗啡没有产生额外的呼吸抑制，表明地佐辛拮抗吗啡的作用。在动物研究中也观察到类似的结果，比如其他阿片类混合激动剂/拮抗剂，如喷他佐辛（mu阿片受体的部分激动剂）。地佐辛的mu阿片类部分激动剂的特性可以用来解释药物对呼吸抑制的天花板效应。G蛋白偶联受体（GPCR）信号被认为与mu激动剂的镇痛特性有关，而呼吸抑制和其他副作用被认为是和β-arrestin信号有关。地佐辛治疗便秘的临床报告（阿片类镇痛药的另一常见副作用）并不普遍，但动物研究表明，地佐辛比吗啡或舒芬太尼肠平滑肌收缩的影响更低。急性给药吗啡、地佐辛和西拉米多（另一种mu阿片类激动剂）对心脏参数没有显著影响，例如如心脏指数、每搏量或肺血管阻力。一些研究表明，长期使用阿片类药物可能导致不良心脏事件的增加，尽管证据并不明确。某些类阿片的使用，例如美沙酮和丁丙诺啡，与其他药物合用能够延长QTC，因此可能存在风险。地佐辛确实降低了犬安氟醚的最小肺泡浓度（MAC），导致血液动力学参数降低和死亡（20 mg/kg的高剂量）。这些数据是相关的，因为阿片类镇痛药常作为联合用药应用于临床提供镇痛和补充镇静。成瘾可以说是阿片类镇痛药最具政治色彩的副作用，也是阿片类镇痛药危机的驱动力。地佐辛不是世界卫生组织划分的成瘾类药物，并且没有与它相关的成瘾的报道。如上所述，地佐辛在动物模型中没有表现出与成瘾和戒断相关的典型行为模式，甚至拮抗某些药物如吗啡诱导的成瘾行为。然而，尽管地佐辛具有潜在的非成瘾性，但还是被归类于吗啡类和其他mu激动剂类阿片激动药中，该药物被认为具有一种类似于吗啡的欣快感。药物滥用者将地佐辛描述为感觉“像兴奋剂一样”。因此，虽然地佐辛的成瘾性依赖可能较低，但仍有滥用的风险。在这方面，地佐辛可能有别于其他混合性的mu激动剂/kappa部分拮抗药，如喷他佐辛。喷他佐辛在20世纪60年代首次引入时被吹捧为“非成瘾性”，然而，自那以后，随着时间的推移，出现了一些报告，报道了对喷他佐辛上瘾，并出现长期使用后停药戒断症状。美沙酮和丁丙诺啡，常用于治疗mu的药物阿片类药物戒断，也被用于治疗喷他佐辛戒断。与其他阿片类镇痛药的副作用比较，地佐辛的这种非成瘾性和低副作用，使它在过去的20年里，在中国的应用越来越广泛。据Drugs.com报道，地佐辛显示出潜在的与333种其他药物的相互作用，其中119种被归类为主要的相互作用。与地佐辛相互作用的药物包括其他阿片类镇痛药；中枢神经系统镇静剂，如催眠药、巴比妥类、抗惊厥药，苯二氮卓类；肌肉松弛剂（尤其是那些用于治疗肠易激综合征的药物）；一些钙通道阻滞剂；能引起嗜睡和头晕的药物，如抗组胺药；抗胆碱药；以及增加5-羟色胺水平和5-羟色胺能的，如三环抗抑郁药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），非选择性血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、5-羟色胺激动剂和单胺氧化酶抑制剂（可导致血清素综合征）。它在某些情况下就谨慎使用如胃肠道功能下降、肾功能不全、肝病和呼吸抑制。从2014年开始，一系列出版物显示地佐辛在抗伤害性刺激上的药理学特性的复杂性。地佐辛对G蛋白偶联受体和转运体的亲和力进行了筛选。对于大多数靶受体，地佐辛几乎没有表现出来亲和力，在浓度为10μM时置换少于50%的标准配体。如预期，地佐辛显示对mu、kappa和δ阿片受体的亲和力，与先前报道的水平一致。Wang等人于2018研究还发现地佐辛与去甲肾上腺素（NET）和5-羟色胺（SERT）转移蛋白结合，pKi值分别为6.00和6.96。与标准净/SERT摄取抑制剂尼索西汀（NET pIC50=7.57；SERT pIC50=5.99）相比，地佐辛抑制去甲肾上腺素摄取的能降低了2个数量级（pIC50=5.68），抑制血清素摄取具有同等能力（pIC50=5.86）。刘等人基于蛋白晶体结构的靶点计算分析报告表明地佐辛和NET可能结合位点在尼索西汀的结合位点。这些结果是耐人寻味的，支持使用去甲肾上腺素摄取抑制剂治疗疼痛，包括神经病理性疼痛。临床数据表明去甲肾上腺素的摄取抑制剂如度洛西汀和米那西普兰等可有效治疗慢性和神经性疼痛，如糖尿病神经病变和纤维肌痛。此外，有证据表明mu阿片受体和NET对治疗疼痛具有叠加或协同效应。Helmut Buschman合成的苯类化合物他潘多尔被归类于mu阿片类激动剂/去甲肾上腺素摄取抑制剂，支持了这一说法。据报告，喷他佐辛减少截肢者的幻肢痛，数据显示喷他佐辛可以通过减少转运体蛋白的细胞表面表达这一非阿片类依赖机制来减少去甲肾上腺素的摄取。2014年的一项研究表明，在大鼠的神经病理性疼痛的损伤（CCI）模型中，地佐辛对机械性痛觉超敏和热痛觉过敏具有的抑制作用。2017年，在大鼠L4/L5脊神经结扎的另一种神经病理性疼痛模型中，确认了地佐辛抗超敏和抗痛觉过敏作用。在该研究中，地佐辛的抗伤害作用可被鞘内注射α2肾上腺素能拮抗剂（育亨宾）部分逆转，鞘内注射mu拮抗剂（CTAP）和α2拮抗剂（育亨宾）的组合则可完全逆转，通过鞘内注射6-羟基多巴胺消耗脊髓去甲肾上腺素也可完全逆转。最近发布的一份等待同行评审的手稿表明，在CCI模型中，地佐辛的抗伤害作用至少部分由mTOR/ERK1/2信号通路介导。地佐辛对通过抑制5-羟色胺摄取减少神经病理性疼痛的作用还不太确定。脊髓背角的血清素受体在疼痛调节中发挥作用，尤其是5-HT1A，5-HT2A/C，5-HT3和5-HT7。在大鼠脊神经结扎模型中，鞘内注射5-羟色胺或间氯苯双胍（m-CPBG），一种变构5-HT3激动剂，可抑制痛觉超敏。在大鼠脊髓结扎模型中，高浓度SSRI帕罗西汀的全身给药可通过增加血清素作用于5-HT3受体，产生抗痛觉过敏作用。SSRIs的临床试验发现神经性疼痛状况下（帕罗西汀、西酞普兰），这些药物确实起到了一定的作用。但是, SSRIs组与对照组（具有5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制作用，如三环类抗抑郁药和混合药物5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂）相比，" 需要治疗的数量”（NNT，需要接受治疗的患者数量足以显示与安慰剂组有统计显著差异）更高。因此，SSRI被认为在治疗疼痛方面不如去甲肾上腺素再摄取抑制剂，SSRI不适用于治疗神经病理性疼痛。有报道称SSRIs可以缓解急性炎性疼痛。因此，地佐辛的5-羟色胺摄取抑制活性，虽然不足以发挥强大的抗伤害活性，但可能与效力较弱的去甲肾上腺素摄取抑制作用协同并增强其效能，以提供良好的抗神经病理性疼痛作用。在美国停止使用地佐辛的原因从未被正式披露，我们可能永远也不知道这些原因。可以肯定的是，在中国，地佐辛已经成为一种重要的且令人兴奋的镇痛药物。这个有潜力的、有良好的止痛效果的，不良事件风险低和镇痛耐受形成低，以及缺乏明显成瘾性的药物激发了人们越来越多的兴趣和热情，使其成为该市场上最畅销的止痛药。该药拥有者扬子江制药集团称该药目前占40%的市场份额。地佐辛的使用和适应症仍在继续扩大。中国临床试验注册中心（chictr.org.cn）显示，研究地佐辛的30多项临床试验已在美国注册。中国自2014年以来，最近一次是在2021年2月。Clinicaltrials.gov上列出了其中13项试验（表1），适应症包括癌痛、其他术后疼痛的镇痛应用、芬太尼诱导的咳嗽和预防麻醉后肌阵挛。对地佐辛重新产生兴趣的另一个动机是它的治疗神经性和慢性疼痛的潜力。传统的阿片类药物在治疗神经病理性疼痛方面并不特别有效，还具有成瘾，耐受和上述讨论的潜在致命副作用。某些抗惊厥药，如卡马西平、奥卡西平、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林，通常是治疗神经病理性疼痛的一线药物，但是这些药物也有很多副作用，包括胸痛，迷糊、镇静、便秘和严重过敏反应，孕妇禁用。抗抑郁药如度洛西汀、文拉法辛、丙咪嗪和阿米替林，特别是那些具有NET抑制作用的，可用于治疗神经病理性疼痛，但这些药物也显示出许多不良副作用，以及长期服用的患者可能会产生依赖。也有一些热门的选择，例如钠通道阻滞剂利多卡因和TRPV1激动剂辣椒素，但由于需要特殊给药途径而受限。如上所述，喷他佐辛通过减少细胞表面表达间接抑制NET，据报道，该药对一名幻肢痛的患者具有镇痛效果。地佐辛独特的mu阿片类受体部分激动和NET抑制的组合，缺乏成瘾性和耐受性，可耐受的副作用，以及其在多种神经病理性疼痛的动物模型的令人鼓舞的结果，使其当然会被推荐用于各种临床评估对于神经病理性和慢性疼痛的效果（如疱疹后神经痛、糖尿病神经痛、纤维肌痛等）。这一努力在中国已经开始取得了成功了。在一项临床试验中，地佐辛被证明是有效的著降低痛觉过敏（通过Von Frey细丝），疼痛感知（较低的疼痛评分），减少止痛药请求和胃切除术后患者静脉自控镇痛的用药量，并且在48小时研究期间，与安慰剂相比无明显不良反应。此外，最近中国临床试验中列出的注册临床试验（ChiCTR20000034774；于2020年7月18日启动）涉及地佐辛预防由麻醉药(包括使用短效药物阿片类瑞芬太尼)引起痛觉过敏的研究。自2011年在西半球停产以来，地佐辛在中国经历了一次临床回归，捕获了超过45%的、被许多人称为“蓬勃发展的阿片类药物”市场。一般来说，中国政府历史上对阿片类的止痛药的使用持保守观点，但已经开始接受将地佐辛的使用范围扩大到术后镇痛以外的其他适应症。地佐辛的独特药理特性，代表了止痛药的创新概况。地佐辛功效和安全性来自于结合了mu和kappa阿片类的受体部分激活，和协同作用对去甲肾上腺素摄取的抑制。虽然现在说还为时过早，但一些临床前和临床数据提示地佐辛可能被重新定位为治疗神经病理性疼痛的药物，而对此一些传统的mu阿片类激动剂效果不太好。鉴于地佐辛（化合物）专利到期，撤市的打击，以及目前围绕“阿片危机”的政治气候，地佐辛是否会在西方市场中使用增加并不清楚。但是，至少对中国来说，地佐辛是“回到了临床”并“留了下来”。
该文的翻译体现了上海，北京，以及美国费城著名学者跨区域精诚合作，为大家提供最新医学动态的无私精神。
刘仁玉博士
刘仁玉博士,美国宾夕法尼亚大学教授，宾大全球健康中心学者，宾大附属医院麻醉和重症治疗科医生以及创新产品中心主任。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院转化医学和治疗研究所教员。
《围术期和疼痛转化医学》
(Translational Perioperative and Pain Medicine，www.transpopmed.org)杂志的创建人和主编之一。中风120，中风120特别行动组，以及Stroke112的创始人。中风特别行动联盟(CSTS)创建人之一及首任秘书长。
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