产前全身麻醉暴露和儿童行为缺陷之间的关系

复旦大学附属妇产科医院

每年有数百万儿童因手术和诊断操作而接受麻醉。鉴于临床前模型证实在大脑发育过程中的麻醉药物暴露会影响神经发育，并且儿童早期接触麻醉药物可能与远期的神经认知障碍有关，因此出现了关于儿童使用麻醉药物安全性的问题。基于这些担忧，美国食药监局（Food and Drug Administration, FDA）于 2016 年公布了一项药品安全通告，指出3岁以下小儿或妊娠晚期妇女进行全身麻醉3小时以上，或重复使用全麻和镇静药物，可能对小儿的脑发育产生影响，这些药物包括所有的挥发性麻醉气体及静脉药物如丙泊酚、氯胺酮、巴比妥类、苯二氮卓类等11项涉及GABA或NMDA受体相关的全麻及镇静药物。  

麻醉药物对于胎儿来说真的有这么“危险”吗？

FDA 的建议在很大程度上基于动物模型，尚未在临床研究中评估产前暴露对神经发育的远期影响。但是，科学假设是合理的，因为已发现所有全身麻醉药物都可以穿过胎盘，并且在麻醉药物神经毒性的临床前研究中，产前神经发育时期与大脑易损性高峰相关。因此，Anesth Analg近期发表的一项队列研究评估了由于母亲在孕期需要手术而导致产前暴露于全身麻醉药物是否与10岁时神经心理学或行为调查评分的差异相关，并且该研究还探讨了所有评分差异的临床意义，以及产前暴露后可能发生的对围产期和产后的影响【1】。 

方法

Raine研究是一项在西澳大利亚珀斯已经建立的出生队列，包括两代参与者，第一代 (Gen1) 是在怀孕期间登记的母亲，第二代 (Gen2) 是这些母亲从1989年到1992年生的2868个孩子。作为Raine研究的一部分，对这些孩子在10岁时（n = 2024）进行了神经心理学和行为测试。在主要分析中，评估了6项神经心理学和行为测试：Raven 彩色渐进矩阵 (Raven’s Colored Progressive Matrices，CPM)、McCarron 神经肌肉发育评估 (McCarron Assessment of Neuromuscular Development，MAND)、皮博迪图片词汇测试 (Peabody Picture Vocabulary Test，PPVT)、符号数字模态测试 (Symbol Digit Modality Test，SDMT) 包括书面和口试分数、语言基础临床评估 (Clinical Evaluation of Language Fundamentals，CELF) 包括表达、接受和总语言分数，以及儿童行为检查表(Child Behavior Checklist，CBCL) ，CBCL是一份包含118个条目的有关行为问题的调查问卷，评估儿童内向性行为问题和外向性行为问题以及总的行为问题评分，内向性行为问题指影响儿童内部心理特征而非外部环境的心理卫生问题，包括退缩、焦虑和抑郁等；外向性行为问题反映儿童对外部环境的消极反应，表现为外显的心理卫生问题，包括攻击、多动和违纪等。分数越高表明行为问题越多，总分>60被视为临床缺陷。

使用多变量线性回归模型对人口统计学和临床协变量（性别、种族、收入和孕产妇受教育程度、饮酒或吸烟，以及临床诊断：糖尿病、癫痫、高血压、精神疾病或甲状腺功能障碍）进行分析，将产前暴露于全身麻醉的儿童的评分结果与无产前暴露的儿童进行比较。产前是否暴露于全身麻醉，是根据母亲在18和34周孕龄(GA)的两次产前检查期间完成的问卷调查确定的。 

结果

研究队列由 1989 年至 1992 年在西澳大利亚州的2868名活产婴儿组成，母亲在怀孕期间登记。在这些孩子中，45名的母亲在18或34周时完成了一项调查，称她们在怀孕期间接受了全身麻醉。在审查调查表上记录的孕妇手术中，根据可能用于孕妇手术的麻醉药物，判断30名儿童可能在产前接受过全身麻醉，1名可能在产前接受过静脉镇静和14 人不太可能在产前接受过全身麻醉或静脉镇静（图1）。 

图 1. 参与者流程图  

 表 1显示了46 位在孕期接受过全身麻醉的母亲的相关情况。对孕妇进行的外科手术本质上大多是较小的，并且在3至34周的胎龄期间进行。 

共有 2024 名儿童在10岁时进行了神经心理学测试，其中22名 (1.1%) 可能在产前暴露于全身麻醉，1 名 (0.05%) 可能在产前暴露于静脉镇静，7 名 (0.3%) 尽管有报告，但他们不太可能暴露于全身麻醉或静脉镇静，1994 例 (98.5%) 没有报告产前暴露于全身麻醉。与没有产前麻醉药物暴露的母亲相比，产前暴露于全身麻醉的母亲不太可能拥有大学学位，并且更有可能在怀孕期间吸烟和饮酒（表2）。  

使用多变量线性回归调整人口统计学和临床协变量后，与无麻醉药物暴露的儿童相比，产前暴露于全身麻醉的儿童 CBCL 外向性行为评分明显更高，也就是更差（得分差异为 6.1 [99.17% CI，0.2~12.0]；P = .006；图 2)。而其他评分都没有发现两个队列有显著差异。  

表 3是与产前麻醉药物暴露相关的临床缺陷的比值比，为了评估这些评分差异的临床意义，对所有评分进行了评估，看看它们是否超过了临床缺陷的阈值。 在产前暴露的儿童中，36.4% 的儿童超过了 CBCL外向性行为评分的临床缺陷阈值，而没有产前暴露史的儿童则为 10.5%。使用多变量逻辑回归调整人口统计学和临床协变量后，产前麻醉暴露与CBCL外向性行为评分临床缺陷风险增加相关（aOR = 4.6 [99.17% CI, 1.3~16.0]；P = .001）。在多重比较调整后，其他神经心理学和行为测试评分没有显示出两个队列之间存在统计学差异。 

结论

产前全身麻醉药物暴露与儿童期外向性行为问题的增加有关。   

述评

根据此项研究的结果，由于孕期母体手术导致产前全身麻醉暴露与较差的儿童外向性行为问题评分相关，并且越过外向性行为问题临床显著缺陷阈值的风险增加了4.6倍。然而，在其他神经认知领域没有发现差异。

在行为评分中发现的这种差异与其他评估产后麻醉暴露后儿童神经心理和行为结果的研究是一致的。在儿科麻醉神经发育评估(PANDA)研究中，唯一有显著差异的结果是CBCL总分和内向性问题评分，与未接触麻醉的兄弟姐妹相比，接触麻醉的儿童CBCL总分和内向性问题评分更差【2】。梅奥儿童麻醉安全性(MASK)研究也发现明显较差的CBCL总分、内向性和外向性问题评分，但仅在麻醉暴露超过1次后【3】。在PANDA研究中发现，单次麻醉暴露的儿童得分差2.7至3.2分，而MASK研究中多次麻醉暴露的儿童得分差2.9至4.8分。本研究在CBCL 总分和内向性问题评分中发现的平均分差分别为5.2和6.1分(超过标准差的一半)，这至少与出生后多次暴露的儿童的平均分差相当【3】。

2016 年，FDA就“3岁以下儿童或妊娠晚期孕妇”应用麻醉药物对神经发育方面的影响发出警告。然而，这一警告并非基于产前暴露儿童研究的经验证据，而是基于产后暴露儿童研究和动物产前麻醉暴露模型的数据。儿童产前麻醉暴露的长期影响很难评估，因为它们需要确定怀孕期间暴露的妇女，然后对儿童进行长时间的随访。产前暴露虽然相对较少，但对于了解麻醉药物神经毒性的潜在机制具有重要意义。人类妊娠期的特点是胎儿对神经毒剂高度敏感。虽然一些神经毒剂仅在特定的妊娠期对儿童产生影响，但其他神经毒剂在所有 3 个孕期以及产后时期都会产生影响。在临床前研究中，啮齿类动物的产前麻醉暴露（相当于人类孕中期暴露）、非人灵长类动物产前暴露（等同于人类孕晚期暴露）也导致神经元细胞死亡和行为改变。当时FDA 只警告尽量避免在妊娠晚期使用麻醉药物。在本项研究中，产前麻醉暴露与儿童更差的长期行为评分相关。虽然这些结果提供了支持 FDA 对产前暴露警告的证据，但他们也质疑是否只有在妊娠晚期暴露的儿童可能面临长期神经发育影响的风险。因为对妊娠期特异性暴露后的结果进行的二次分析显示，实际上在孕早期暴露的儿童平均 CBCL 分数最高（即最差）。

这项研究有许多局限性。由于女性在怀孕期间接触麻醉药物的情况相对少见，因此很难收集大量产前暴露过的儿童进行长期神经心理随访。因此，第一个局限性是样本量小。尽管评估的儿童数量有限，但仍确定了长期行为功能的显著差异，这与产后麻醉暴露的其他研究一致。第二个局限性是无法区分麻醉药物或子宫灌注、炎症和胎儿在母体手术期间可能暴露的任何其他应激因素的影响。鉴于缺乏麻醉记录，麻醉药物的类型和剂量以及任何术中并发症均未知。第三，由于全身麻醉暴露的可能性是根据所进行手术类型的产妇报告来判断的，因此存在错误分类的可能性。第四，由于CBCL 是由父母报告的，因此可能存在主观性风险。第五，进行多重比较调整，以降低犯第一类错误的风险（在不应该有差异的情况下发现差异）；然而，通过应用特定的调整方法，特别是对可能相关的结果，也可能产生第二类错误（在应该有差异时没有发现差异）。最后，与任何观察性研究一样，暴露和未暴露的儿童和母亲可能存在基线差异。未发现暴露和未暴露儿童在产后手术和资源利用方面存在差异，但在怀孕期间接受全身麻醉的母亲受教育程度较低、怀孕期间吸烟和饮酒的比例较高。

尽管这项研究发现产前全身麻醉药物暴露与儿童期外向性行为问题的增加有关，但需要注意的是，由于该研究的局限性，延迟或避免对孕妇进行必要的手术会对母亲和胎儿产生显著的不利影响，在其他类似研究证实这些结果之前，不应改变临床实践去延误或避免手术和诊疗操作。

孙婷婷 编译；黄绍强 审校

参考文献

1. Ing C,  Landau R, DeStephano D, et al.  Prenatal Exposure to General Anesthesia and Childhood Behavioral Deficit. Anesth Analg. 2021;133(3):595-605.

2. Sun LS, Li G, Miller TL, et al. Association between a single general anesthesia exposure before age 36 months and neurocognitive outcomes in later childhood. JAMA. 2016;315:2312–2320.

3. Warner DO, Zaccariello MJ, Katusic SK, et al. Neuropsychological and behavioral outcomes after exposure of young children to procedures requiring general anesthesia: the Mayo Anesthesia Safety in Kids (MASK) study. Anesthesiology. 2018;129:89–105.

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