523亿！Illumina收回养子Galleri

尽管美国联邦贸易委员会（FTC）已起诉阻止这笔交易，欧盟也正在发起反垄断调查，这项收购案仍然完成了。

2021年8月18日全球测序领导者Illumina宣布，它已经收购了癌症早筛界的领头羊GRAIL。

GRAIL最初在2016年由Illumina出资创立，经过了5年的发展，将于2021年推出的泛癌种基因早筛产品Galleri，开启商业化进程。Galleri基于检测血液中的cfDNA甲基化，覆盖超过50种癌症，市场潜力远超同类产品。就像精心培养的养子终于出落成人了！Illumina也动起了正式纳入嫡系的念头。

2020年9月21日，Illumina初次宣布了对GRAIL的收购案。GRAIL接受Illumina 523亿人民币（80亿美元）的收购条件。交易将以现金+股票形式完成，其中35亿美元为现金，剩余45亿美元将以Illumina普通股的形式交易。Illumina将拥有合并后高达93%的股份，而现有其他GRAIL股东则拥有剩余7%的股份。

Illumina过去单独成立GRAIL是为了在一个充满不确定性的领域控制成本，吸引外部资本分摊风险；而随着GRAIL的成果逐步显现，商业化即将到来，回收GRAIL亦是理所当然。不过GRAIL作为肿瘤早筛领域的龙头企业，其前期积累的专利会不会再次成为illumina后续打击行业竞争对手的大棒？

Illumina被称为基因测序仪寡头，一度占据全球70%的市场份额，90%的基因测序数据由其设备提供。Illumina收购GRAIL的消息一经发布就引起了监管部门的高度重视，美国和欧盟马上对此展开了反垄断调查。

FTC率先提起诉讼 

Illumina作为美国唯一的DNA测序供应商，收购GRAIL的经济动机被怀疑。

美国联邦贸易委员会（FTC）认为：Galleri测试可用于检测多达50种癌症，而目前这些类型的癌症大部分都没有早筛方式，这款测试产品可以拯救全世界数百万人的生命。而收购将会导致GRAIL的竞争对手处于不利地位，从而阻碍了行业的竞争与创新，最终不利于消费者的权益保护，构成行业垄断。

FTC起诉书

据此FTC向美国哥伦比亚特区地区法院对Illumina提起诉讼，行政审判定于2021年8月24日。

虽然Illumina和GRAIL都是美国公司，但在贸易全球化的大背景下，一旦出现行业垄断，会波及全球。

欧盟委员会在今年3月对合并法规进行了修正。法国根据新版《欧盟合并条例》第22条第1款（该条款“允许成员国对不属于欧盟层面、但会影响单一市场内贸易、尤其可能严重影响提出请求的成员国境内竞争的合并提出审查要求”），对Illumina收购GRAIL一案提出了审查要求。在法国提出审查要求之后，比利时、希腊、冰岛、荷兰和挪威也提出了相同的审查要求。

2021年4月20日，欧盟委员会决定对Illumina收购GRAIL一案启动审查程序，并表示对此交易合并案进行全面调查。7月22日，完成了初步审查，并将进一步开展第二轮审查，审查结果将在11月29日之前做出判定。

Illumina 的反驳

首先Illumina认为它没有计划在欧洲销售Galleri，因此欧盟没有资格对合并案进行审查。

GRAIL目前正在美国以950美元的价格出售Galleri测试，这项测试目前不在保险报销范围之内。Illumina 在市场开发方面的经验将有助于加快市场的覆盖和报销。

GRAIL是由Illumina组建，GRAIL 的第一批员工也来自Illumina，Illumina和GRAIL不是竞争对手，这是一个垂直收购。

Illumina向美国联邦贸易委员会和欧盟委员会承诺将采取这些补救措施：向美国/欧盟客户保证长达12年的供应协议，并承诺在2025年前将每GB的测序价格降低40%。

得益于Illumina的全力支持，GRAIL可以说发展的顺风顺水，也创造了业界三宗“最”：融资规模最大、早筛技术最优、临床试验人数最多。

GRAIL融资之路

2016年GRAIL由Illumina联合几家资本投入1亿美元一同创办，在接下来的的几年时间里累计完成超20亿美元的融资，创下癌症早筛领域融资之最。

2017年3月，GRAIL宣布完成B轮首期融资，金额9亿美元，由Arch Venture Partners 领投，强生、亚马逊、Bristol-Myers Squibb、Celgene、McKesson Ventures、默克、腾讯控股和Varian医疗系统均在投资者名单中。

2017年6月，GRAIL与Cirina公司合并，Cirina成为GRAIL的营运附属公司。Cirina是一家同样专注于早期癌症诊断的公司，由来自香港中文大学卢煜明教授及其同事赵慧君教授、陈君赐教授以及主要投资者德诚资本共同创建。两家公司的合并，进一步巩固了GRAIL的研究实力，为继续开发全球商业性产品市场，包括欧美和亚洲各地奠定了重要的基础。

2018年5月，GRAIL公司宣布完成了3亿美元的C轮融资。该轮融资的领投方为汇桥资本，通和毓承与高瓴资本也共同参与领投，蓝池资本、招商证券国际、CRFInvestment、黄浦江资本、工银国际、红杉资本中国以及药明明码等海内外知名机构也参与投资。

2020年9月9日，GRAIL宣布冲刺纳斯达克，不到半个月后，就被Illumina收购"截胡"，原本的IPO之路戛然而止。

早筛领域里程碑Galleri

多癌种早期检测产品Galleri用于50岁以上无症状人群的癌症筛查，具备一管血检测50多种癌症的能力，2019年5月被美国FDA批准为突破性设备（Breakthrough Devices），无论对于全球癌症早筛领域，还是GRAIL公司来说，都称得上是一个里程碑事件。

美国FDA突破性设备认证通常授予那些为癌症等危及人类生命的疾病提供更有效诊断的产品设备，以通过加快医疗器械的开发、评估和评审，使其获得授权，为病人和医疗健康服务提供方提供及时的服务。

Galleri是基于cfDNA甲基化的肿瘤检测产品。研究者发现，肿瘤患者的肿瘤细胞破裂时，会释放一种循环肿瘤 DNA （ ctDNA ），可通过将血源性 DNA 片段序列与已知肿瘤突变基因序列进行比对，以获得更多肿瘤信息，这对肿瘤早期筛查、用药等方面都具有临床指导意义。

但难点在于血浆中 ctDNA 含量极低，且二代测序背景噪声很高，肿瘤信号很容易完全淹没在背景噪声中，这就体现了捕捉技术的重要性。

因而除了有大量资金作靠背支持，还需要进行大量的临床试验

全行业规模最大的临床试验

一般的肿瘤NGS企业会选择在开展肿瘤早筛的同时进行肿瘤伴随诊断产品的研发，从而实现更快速的商业化；而GRAIL则表现出了极大的“耐心”：选择专注在肿瘤早筛领域，持续用大队列的临床研究收集数据来打磨产品。

CCGA检测靶标选择原理

2016年GRAIL启动循环游离基因组图谱（circulatingcell-free DNA atlas，CCGA）临床研究。CCGA是一项前瞻性，观察性，纵向临床研究，旨在获取血液中的基因组癌症信号特征，从而甄别患有或未患有癌症的人群。研究共包含三个子研究。

通过与多个学术中心合作，CCGA纳入了15000余名患有（56%）或未患有（44%）癌症的受试者。对他们使用全面的靶向panel和超深度测序策略对其血液样本进行分析。该项目计划追踪受试者五年，重点比较健康人群与具有不同阶段和类型癌症患者中cfDNA模式的异质性或多样性。

2020年3月30日，GRAIL发布了CCGA（Circulating Cell-free Genome Atlas）项目研究成果。

结果表明，GRAIL基于液体活检的cfDNA靶向甲基化分析方法可区分多阶段的50多种癌症，包括缺乏筛查指南的高死亡率癌症和早期癌症，特异性>99%，单一假阳性率<1%。该检测对I–III期癌症的敏感性为43.9％，I–IV期敏感性为54.9％。在检测到癌症信号时，该检测还能以93％的准确度定位癌症的组织起源。

同时，该研究使用SEER数据库中的信息来模拟早期癌症检测对癌症死亡的影响。结果显示，如果IV期癌症中有三分之一在III期被诊断出来，三分之一在II期中被诊断出，三分之一在I期中被诊断出，预期癌症死亡人数将减少24%。

作为基因测序领域的三巨头之一（另外两家是罗氏和华大），Illumina的核心优势和标签一直是上游市场。

在2011年收购英国遗传变异测序服务公司Blue Gnome后，Illumina打破了之前不与客户竞争的局面，正式进军中游市场。发展到现在，Illumina 的业务版图已囊括测序技术、测序试剂、测试样品处理以及测试数据分析等在内的基因测序技术的各个方面。

在2013年illumina也曾收购了一家主营NIPT的企业—Verinata Health。并且在2014年与掌握NIPT“540”核心专利的Sequenom进行专利联营，持续打压其客户兼NIPT行业主要竞争对手Natera和Ariosa Diagnostics，直至今天。

所以收购GRAIL，与特定细分领域中游服务商直接竞争的事，illumina不是第一次干。它都是在非常关键的时间点收购了技术领先的企业并进入潜力巨大的临床诊断市场，寻找新的业务增长点。

目前Illumina也是 GRAIL 用于进行基因组测试的测序仪的唯一供应商。因此，比较确信的是，成功收购后，Illumina 或将会从单纯的测序仪提供商向下游应用延伸，进一步巩固自己在 DNA 测序领域的霸主地位。

目前大多数致命的癌症尚无可用的指南推荐的筛查方法，多数癌症被发现时已经是晚期。在癌症扩散后才被诊断的患者中，五年生存率仅有21％，而在早期尚未扩散时就被诊断出的患者中，五年生存率则为89％。如果在早期发现超过50%的癌症，可以每年在全世界挽救数百万人的生命，并且大大降低侵袭性治疗引起的发病率。

GRAIL，其商业化产品Galleri的成本控制将碾压竞争对手，占尽几乎所有优势。

据GRAIL的招股说明书显示，Galleri目标用户数的预计是约5200万人。以1400美元客单价，1%的渗透率估计，Galleri上市的第一年就将有超过7亿美元的收入，而现在Illumina全年服务领域业务也只有6.14亿元。

即使几个月后在反垄断案中失败，Illumina仍然可以通过促成GRAIL上市收回大笔资金，不过肿瘤早筛的大蛋糕依旧十分诱人，这场收购案最终结局如何，让我们拭目以待！

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