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NSCLC的术后辅助化疗，过时了吗？

2021
07/29
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介入小崔哥
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当靶向治疗的数据，DFS的定性有差异、定量有差异，OS有争议的时候，我们可以拿他来改变临床实践吗？



NSCLC的术后辅助化疗，过时了吗？
导读：化疗是术后辅助治疗的标准方案之一，随着一代及三代药物陆续被批准用于NSCLC患者的术后辅助治疗，化疗的标准地位受到了越来越大的挑战。化疗是如何成为标准治疗的？术后辅助化疗有哪些争议？未来，术后辅助化疗会被靶向治疗取代吗？本期推送，一起OpenDiscussion。
(近30篇参考文献，需要者请扫码入群，二维码见后)。


1. 术后辅助化疗模式的建立
2004年之前，NSCLC患者并无标准术后治疗，只进行临床观察，待疾病复发后在进行相应的临床治疗。2004年和2005年，《新英格兰医学杂志》连续发表了两篇随机对照研究，证实了对于I-III期NSCLC患者，给予4周期含铂双药化疗可以改善患者预后，此后，包括ANITA研究在内的一系列研究也证实了上述两项研究的发现，由此，奠定了化疗在术后辅助治疗中的标准治疗地位。2008年，JCO杂志发表了著名的LACE荟萃分析，这次分析共纳入5项前瞻性研究中的共计4584例患者，中位随访时间超过5年，而这项研究中的几个发现，影响了此后10余年的临床诊疗决策及争议。首先，研究发现，化疗虽然可以给患者带来生存获益，但5年绝对获益率仅为5.4%；其次，研究发现，Ia期患者接受化疗，不仅未能给患者带来获益，而且有害(HR=1.40; 95% CI, 0.95-2.06)，Ib期患者未能从化疗中获益(HR=0.93，95% CI, 0.78-1.10)；最后，研究并未发现不同的化疗药物对患者疗效带来影响。
经过上述一系列研究成果的加持，含铂双药化疗最终成为NSCLC患者术后辅助治疗的标准治疗方案，而第一个争议也随之而来——Ib期患者到底要不要术后辅助治疗。

术后辅助治疗领域的几个关键研究
 
2. Ib期术后辅助化疗的争议
Ib期患者到底要不要接受术后辅助化疗，到现在学术界仍然存在有争议。这一争议最早来自2005年发表于《新英格兰医学杂志》的JBR-10研究，这项研究虽然发现，术后辅助化疗可以给Ib-II期患者带来获益，但是在进行亚组分析时，并未发现Ib期的患者可以从术后辅助治疗中获益；而随后的LACE荟萃分析同样未能发现Ib期患者有获益的可能。2016年，Clinical Lung Cancer杂志发表的一项纳入13项RCT研究、近万例患者的研究数据发现，虽然从整体或者来看，Ib期患者确实无法获益，但是，对于直径超过4cm的患者，可以从术后辅助治疗中获益，这提示对于Ib期患者，确实有一小部分患者可以从辅助化疗中获益，不过这部分患者尚无法被精准的识别出来。

Ib期患者的研究争议

由于目前针对Ib期患者缺乏确认性的随机对照研究，现有的数据均是基于亚组分析，且缺乏有效的指标对高危复发的Ib期患者进行筛选，因此，各大指南对Ib期患者的术后辅助治疗的推荐存在很大不同。NCCN指南推荐对于有高危因素的患者，给予术后辅助化疗，高危因素包括：低分化及神经内分泌分化、神经脉管侵犯、楔形切除、直径＞4cm、胸膜侵犯及淋巴结转移状态不明；而CSCO指南则不推荐对Ib期患者做术后辅助化疗；中华医学会肺癌临床诊疗指南的推荐与NCCN更为接近，但除了NCCN指南推荐的高危因素外，又新增加了2个高危因素：气道内播散及病理亚型以实体和微乳头为主(具体证据见下文讨论)。

各大指南对Ib期术后辅助化疗的推荐
 
3、抗血管生成有获益吗？
没有。2017年，Lancet Oncology发表了E1505研究的最终结果，该研究旨在探索对于Ib-IIIa期NSCLC患者，在标准含铂双药化疗的基础上进一步联合贝伐单抗的疗效及安全性。研究共纳入了超过1500例患者。结果发现，两组的中位OS分别为未达到和85.8个月，HR=0.99，P=0.90。因此，联合抗血管生成并未给患者带来进一步获益。其实这也好理解，血管靶向能给患者带来获益的前提是存在新生血管，当病灶已经被完全切除，无新生血管的情况下，患者怎么会从抗血管生成治疗中获益呢？

联合抗血管生成并未给患者带来获益
 
4、化疗开始时间疗效的影响。
临床实践中，术后辅助化疗通常于术后1个月左右开始，若患者恢复不佳，可以将辅助化疗的时间适当延长。但是，这一时间能延迟多久呢？2017年1月，JAMA Oncology发表的一项研究以56天(2个月)作为截断值，分析了化疗开始时间对疗效的影响，结果发现，术后辅助治疗的开始时间会对患者的获益造成影响，但即使术后时间达到4个月，患者接受化疗的预后仍然优于单纯观察，提示这部分患者依然可以从术后辅助治疗中获益。因此，即使手术已经超过4个月，患者依然需要接受术后辅助化疗。

化疗开始时间对预后的影响
 
5、化疗方案对预后有影响吗？
这一点指南推荐和循证医学证据存在矛盾的地方。在NCCN指南中，非鳞、非小细胞肺癌首先推荐培美曲塞联合铂类药物治疗，这一推荐所依据的主要研究为TREAT研究。该研究结果显示，培美曲塞和长春瑞滨的疗效不存在差异，而培美曲塞展示了很好的安全性，因此，推荐培美曲塞无何厚非；但对于鳞癌的推荐则让人十分看不懂，NCCN指南中，鳞癌推荐吉西他滨或多西他赛辅助治疗，依据的参考文献竟然是：晚期NSCLC患者中，吉西他滨或厄洛替尼换药维持治疗更佳(感觉参考文献应该是标注错了)，同时在指南中，长春瑞滨及依托泊苷被列为其他推荐。但是，早期的术后辅助治疗研究中，所选择的药物主要就是依托泊苷及长春瑞滨。2004年发表于《新英格兰医学杂志》的术后辅助治疗的研究中，无论患者接受长春瑞滨还是依托泊苷，效果并不存在差异。而中华医学会肺癌临床诊疗指南则只是推荐含铂双药治疗，至于具体治疗方案并未明确推荐。

NCCN 指南中关于术后辅助治疗药物的推荐

写点题外话：感觉NCCN指南的专业水准近年来在逐渐下降，而商业化的味道越来越浓厚，里面不仅有刚刚提到的文献引用错误的问题，甚至部分研究结果是阴性的，也得到指南的推荐(找权威指南的茬，我可能是有点飘了)，这也是为什么2018年，有学者在BMJ杂志发文，质疑NCCN指南推荐的药物未经FDA批准、证据级别较低且大量专家与企业有利益冲突。考虑到NCCN指南中部分药物的可及性，所以，以后还是看国内的指南吧。

BMJ杂志对NCCN指南的批评
 
6、还有其他高危因素吗？
除了NCCN 指南列举出的6大高危因素，即低分化及神经内分泌分化、神经脉管侵犯、楔形切除、直径＞4cm、胸膜侵犯及淋巴结转移状态不明外，临床上还发现一些新的与预后有关的高危因素，其中，研究的相对比较多的包括：病理亚型(从病理学角度看，腺癌包括了实体、微乳头、乳头、腺泡、伏壁、胎儿、肠型等不同的病例类型，其中尤其以实体和微乳头作为高危复发因素)、病理类型、气道内播散及脉管内癌栓等因素。
6.1病理亚型：2012年，JCO杂志首先发表了病理亚型对于患者预后的影响，研究发现，乳头、微乳头和实体型患者预后较差，中位OS分别仅有48.9个月、44.9个月和58.1个月，远远差于腺泡和伏壁型患者的67.3个月和78.5个月，随后有大量的研究证实，含有实体和微乳头的患者，即使其比例在5%左右，也足以对患者的预后造成影响，这也是为什么包括CSCO指南在内的部分指南推荐，即使这部分成分不足5%，也应当单独报出来的原因。后续研究发现，对于有实体和微乳头成分的患者，化疗可以给这部分患者带来获益，甚至有部分研究认为，即使分期为Ia期的患者，给予化疗也可以给患者带来生存获益。

病理亚型与患者预后的关系

6.2 病理类型：除了病理亚型外，既往我们团队的相关研究还分析了病理类型对预后的影响。结果发现，术后辅助化疗可以给Ib期的鳞癌患者带来生存获益。

Ib期鳞癌患者的获益

6.3 脉管内癌栓：从理论上看，术后有癌栓形成，可能与较差的预后有关，但目前的TNM分期并未将癌栓的形成作为分期的因素，指南也没有将该因素作为接受术后辅助治疗的依据，但是，从既往我们发表的一项研究成果来看，癌栓形成与较差的预后有关，术后辅助治疗可以改善这部分患者预后。

癌栓形成的患者预后较差
6.4 气道播散(STAS)：既往研究发现，15%-30%的早期NSCLC患者出现气道内播散，而出现STAS的患者预后往往较差，无论局部复发还是远处转移发生的风险均显著提高。有STAS的患者，局部复发风险提高1.5倍，远处转移风险提高1.4倍。

气道播散和预后的关系
 
7. 术后辅助化疗过时了吗？
目前，一代EGFR-TKI和三代EGFR-TKI都被批准用于术后辅助治疗，化疗还有立足之地吗？要想回答这个问题，首先要搞清楚两点：其一，头对头比较中，术后辅助靶向治疗优于化疗吗，尤其是OS有获益吗？其二，靶向联合化疗优于单纯的靶向治疗吗？目前来看，这两个问题的答案并不明朗。在术后辅助靶向治疗领域，已经有了ADJUVANT研究、EVAN研究、IMPACT研究、EVIDENCE研究和ADAURA研究数据公布，下面系统看一下：
首先来看第一个问题，头对头比较中，术后辅助靶向治疗是否优于化疗。目前，ADJUVANT研究、EVAN研究、IMPACT研究、EVIDENCE研究直接与化疗进行了头对头的比较。从DFS来看，结论有争议，这种争议一方面体现在结论定性有争议(阳性结果还是阴性结果)，另一方面体现在获益定量有争议(具体能延长多少时间)。ADJUVANT研究、EVAN研究和EVIDENCE研究中，靶向治疗组的DFS优于化疗，但是在IMPACT研究中，靶向治疗组和化疗组的中位DFS并无统计学差异(定性争议)；而另外一个非常重要的问题是，这几个研究中，同样的研究人群、同样的治疗药物(均为一代TKI)、同样的治疗时间，DFS差异极大。ADJUVANT研究中，靶向治疗组中位DFS为28.7个月、IMPACT研究中，靶向治疗组中位DFS为36个月，EVIDENCE研究中，靶向治疗组的中位DFS为47.0个月，ICOMPARE研究中，靶向治疗组的中位DFS为48.0个月，相差有20个月之多(定量有争议)。具体是什么原因，小张在之前的推送中也分析过(肺癌的术后辅助治疗：DFS是可接受的替代终点吗？)。从OS角度看，目前只有EVAN研究和ADJUVANT研究公布了最终的OS获益。ADJUVANT研究中，两组最终的OS为阴性，即靶向治疗的DFS获益并未转化为患者的OS获益，虽然EVAN研究得到了OS的阳性结果，但需要注意的是，EVAN研究主要研究终点是2年DFS率，因此，OS分析只是探索性的结论而不是确认性结论。并且在ADJUVANT研究中，N2患者的亚组分析并未发现OS获益，因此，EVAN研究的结论与ADJUVANT研究中的亚组分析结论同样互相拆台。
再来看第二个问题，靶向联合化疗优于单纯的靶向治疗吗？目前，只有ADAURA研究有部分化疗续贯靶向治疗的患者入组。化疗续贯靶向和单纯靶向治疗HR值分别为0.16和0.23，化疗续贯靶向展示了更好的效果，但是，两组并未进行交互性检验，话句话说，这种差异是否有统计学意义并不明确。目前，neoADAURA研究正在进行中，以期望回答这一问题。
 
小  结
随着靶向治疗在术后辅助治疗中的开疆拓土，化疗的标准治疗地位受到极大冲击和挑战，这一点毫无疑问，但是，如果短期内完全摒弃化疗，似乎也难以实现。在术后辅助靶向治疗领域，并没有像在晚期患者中那样，展现出稳定的结果及碾压性的优势。一方面这和主要研究终点的选择有关，毕竟PFS的衡量比DFS的衡量准确的多；另一方面，晚期治疗人群的选择更加精准，对于术后辅助治疗的人群而言，不是每一个术后的患者都会经历复发，那些不复发的患者自然也就不会从辅助靶向治疗中获益，而这部分患者的加入自然会稀释掉全部人群的获益程度，这也就是问什么分期越靠后的患者，HR值越小，获益越大的原因，因为分期越靠后，患者复发风险越高。只是，当靶向治疗的数据，DFS的定性有差异、定量有差异，OS有争议的时候，我们可以拿他来改变实践吗？可以为每一个患者无差别的提供术后辅助靶向治疗吗？

 


本文首发：肿瘤论坛  原创作者：上海胸科 张波



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关键词:
NSCLC,靶向治疗,化疗,辅助,患者,研究

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