ACTIVE（CTONG1706）研究：吉非替尼联合阿帕替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC

纳入未经治的IIIB/IV期、EGFR敏感突变（19del或L858R）、非鳞NSCLC，按1：1比例随机分组接受吉非替尼（250mg，qd）＋阿帕替尼（500mg,qd）（A+G组），或者吉非替尼＋安慰剂（P+G组）治疗。分层因素包括突变类型、性别、PS评分。主要研究终点是独立影像学评估委员会（IRRC）评估的PFS。次要研究终点包括研究者评估的PFS、OS、生活质量（QoL）、安全性等。通过二代测序（NGS）探索疗效预测因子和获得性耐药。

由2017年8月至2018年12月，共纳入313例患者随机分组接受阿帕替尼联合吉非替尼治疗（A+G组，n=157）或安慰剂联合吉非替尼治疗（P+G组，n=156）。除A+G组有更多的肝转移外，两组基线特征平衡。数据截止时，中位随访时间为15.8个月，A+G组中43例（27.4%）和P+G组中34例（21.8%）仍在接受治疗。

A+G组 vs P+G组：

• IRRC评估PFS：13.7个月 vs 10.2个月，HR=0.71，p=0.02；

• 12个月PFS率：53.4% vs 35.6%；

• 亚组分析：阿帕替尼联合治疗组在多数亚组中PFS收益更优，虽然部分无统计学差异；在EGFR 19del突变中阿帕替尼联合治疗延长PFS（HR=0.67），但在L858R突变亚组中PFS收益无统计学意义（HR=0.72）；

• OS：数据不成熟，NR vs NR，HR=1.10；

• ORR：77.1% vs 73.7%；

• QoL评分：63.6±23.0 vs 63.2±21.0，两组类似；

• 安全性：≥3级TEAE 84.1% vs 37.7%；其中阿帕替尼联合治疗组中≥3级TEAE最常见的是高血压（46.5%）和蛋白尿（17.8%），而P+G组中最常见的是ALT升高（10.4%）和AST升高（3.2%）；A+G组中48.5%患者需要减少阿帕替尼剂量；17例患者在治疗期间或停药30天内死亡（A+G组12例[7.6%]，P+G组5例[3.2%]）；A+G组中1例患者脑出血死亡。

• TP53突变：事后分析中，对TP53突变患者PFS收益更倾向于与A+G组。

阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC获得更长的PFS；阿帕替尼联合吉非替尼不良反应更多，但生活质量评分（QoL）无统计学差异。

EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的策略在既往一些研究中取得了PFS收益，但未能转化为OS收益。ACTIVE研究同样取得了PFS收益，OS数据未成熟（HR=1.10）。

笔者整理了部分目前EGFR靶向联合抗血管生成治疗的临床研究（见下表）。一代EGFR-TKI联合贝伐珠单抗和雷莫芦单抗获得了PFS收益，而三代TKI奥希替尼联合抗血管生成治疗结果不尽如人意。

不同临床研究数据不适合直接比较，但是单从数据上看，ACTIVE研究应用阿帕替尼联合吉非替尼mPFS 13.7个月属于相对较短的数据；阿帕替尼属于多靶点抗血管生成药物，尽管在本研究中QoL评分无统计学差异，但阿帕替尼组的不良反应发生率很高，1例患者脑出血死亡，将近一半患者需要减少阿帕替尼剂量，这都可能对疗效产生影响，虽然OS数据尚未成熟，但其两组生存曲线尚未分开（HR=1.10），结果并不乐观。（以上仅个人观点和学术讨论）