赶超CAR-T！新型T细胞免疫疗法TCR-T大战实体瘤

越来越多的抗癌新技术问世，让我们看到人类距离攻克癌症的那天越来越近！

二十年前，治疗癌症的手段基本上只有手术，放疗，化疗这些对身体损伤大，效果不佳的传统治疗手段，而现在我们有了更多的先进“武器”来对抗癌症。

近两年，基于T细胞的新型免疫疗法取得了前所未有的突破，除了目前获得FDA批准的CAR-T疗法给血液肿瘤患者带来颠覆性的生存获益外，还有在实体肿瘤领域备受关注的TILs疗法将在明年提交上市申请。

工程T细胞受体（TCR）--TCR-T疗法

人体的免疫防御机制主要依靠体内的白细胞军团，作为白细胞的一种，T细胞有着不可替代的作用，它们是人体里面的特种兵，一旦发现癌细胞，T细胞首先主动出击，杀灭敌人，因此，它也被称为“杀手T细胞”。

大部分肿瘤患者体内没有足够能识别和杀伤肿瘤细胞的T细胞，对于这些患者，医生可以采用一种称为工程T细胞受体（TCR）治疗的方法。

TCR-T技术，即T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞技术，也叫亲和力增强的TCR”技术。它的目的是让自身的杀手T细胞识别能力更强，因为原本的T细胞对肿瘤相关抗原的识别能力较弱，现在通过基因修改的方式增强识别亲和性，从而使T细胞攻击肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果。

TCR-T疗法需要从患者身上获取T细胞，为T细胞配备新的T细胞受体，使其能够靶向特定的癌症抗原的疗法，这种新型的疗法可以允许医生为每个患者的肿瘤和不同类型的T细胞选择最合适的靶点进行工程改造，使治疗个体化，并为患者提供更大的缓解希望。

与靶向癌细胞表面蛋白的嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞不同，TCR T细胞疗法能够通过识别与细胞表面免疫相关蛋白结合的蛋白片段，靶向通常在细胞内发现的蛋白。而找到理想的靶抗原是这一技术起效的关键！

比如近两年取得突破性进展的NY-ESO-1、MAGE-A4，这些肿瘤细胞表面抗原都是可以特异性识别识别的。

大战实体瘤！TCR-T对多种癌症有效！

近两年，各大国际免疫团队对于TCR-T的研究应用在实体瘤中取得了重大突破！

01

疾病控制率90%！ADP-A2M4对多种实体瘤有效

在2020年全球最大肿瘤会议ASCO年会中，一项由美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法，ADP-A2M4的1期试验最新数据引起了轰动。在这项研究中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术ADP-A2M4，在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤，头部肿瘤，宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。

在这项I期临床试验中，共纳入了38名至少接受过三线全身治疗，临床上可以说是没有任何标准治疗方案的极晚期患者，包括恶性程度极高的滑膜肉瘤，卵巢癌，头颈癌，胃癌，粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤，非小细胞肺癌，膀胱癌，食道癌和黑色素瘤。

试验结果显示，这些患者在接受ADP-A2M4 T细胞治疗后，产生了强烈的响应。9例患者（23.7％）病情缓解或肿瘤缩小，18例患者（47.4％）病情稳定。

其中，本次试验共入组的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率（ORR）43.8％（7名患者肿瘤缩小），疾病控制率为90％以上（14名患者响应）。

这些患者的中位反应持续时间为28周，中位无进展生存期为20周。

会议上报道了一位67岁的男性晚期滑膜肉瘤患者，MAGE-A4高表达（100% 3），接受9.95*10^9ADP-A2M4 T细胞治疗12周后，最大的肿瘤病灶（155mm）缩小了45%，随着进一步的治疗，肿瘤缩小了71%。

ADP-A2M4疗法用于治疗滑膜肉瘤，已在2019年分别获得FDA授予的再生医学先进疗法称号（RMAT）和治疗软组织肉瘤的孤儿药称号（ODD）。值得振奋的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。

我们也期待这款疗法能够早日完成临床验证，获批造福更多的患者。

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专门针对晚期肝癌的首款TCR-T疗法曙光初现

在2020年国际肝病大会（ILC）上，公布了基于T细胞的首款肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP研究的最新结果，显示1例患者CR（完全缓解），所有患者AFP水平均下降！这意味着肝细胞癌患者将有更多的选择和希望！

ADP-A2AFP治疗肝癌的原理是什么？

众所周知，大部分肝细胞癌细胞表达过量的AFP抗原，对于AFP过表达的患者，研究人员专门设计了经过工程改造的T细胞受体细胞SPEAR T，这些细胞经过改造之后，成为ADP-A2AFP SPEAR T细胞，具有非常高的与肿瘤细胞的特定抗原结合的亲和力，可以靶向AFP，并存在于肿瘤细胞的A2A分子中，能够识别和攻击表达AFP的肿瘤细胞。

ADP-A2AFP研究数据

ADP-A2AFP研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者，这些患者都是手术后接受局部治疗，失败或不耐受，临床上没有标准治疗方案的晚期患者。9名患者分别接受了不同剂量的新型TCR-T技术--SPEAR（特定肽增强亲和力受体）T细胞治疗。

队列一：两位患者接受1亿细胞治疗；

队列二：三位患者接受10亿细胞治疗；

队列三：三位患者接受12~60亿细胞治疗；

剂量扩展队列一例。

结果显示：

队列1和队列2的5名患者中，最佳反应为病情稳定（SD）。

而在队列3的3例患者中，AFP水平均下降，1例完全缓解（CR），另外两例患者疾病进展。

总体而言，接受低剂量治疗的患者最佳反应是病情稳定；在接受最高剂量的4名患者中一名患者获得完全缓解，这位患者在治疗前外周血AFP水平很高，经治疗后明显下降并恢复正常。在CT扫描中，医生判定所有治疗过的肿瘤病变均完全消失，截至文献发表时，完全缓解（CR）已持续6个月以上。

因此，靶向AFP的T细胞疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于这项积极的研究结果，研究人员将进一步扩大最高剂量50亿个细胞治疗的研究，我们期待进一步的数据，全球肿瘤医生网医学部将第一时间报道，也希望这款新型的免疫疗法能够早日进入临床应用。