聚焦药靶：靶向GABA受体的药物研发进展

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γ－氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，GABA）由前体谷氨酸经过谷氨酸脱羧酶作用脱去α位上的羧基形成，是一种重要的抑制性神经递质，约50％的中枢突触部位以GABA为递质并调节机体功能。研究发现，大脑中GABA含量水平的降低，与焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森等精神心理障碍或中枢神经系统疾病的发生存在一定关联[1]。GABA受体具有3种亚型，即GABAA受体、GABAB受体和GABAC受体。GABAB受体为代谢型受体，GABAA受体和GABAC受体为离子型受体，在中枢神经系统及外周组织中起到关键作用。

GABAA受体是由镶嵌于神经细胞双类脂原生质膜中的5个亚基组成的五边形异质性多肽类寡聚体，属于配体门控通道超家族，对痉挛剂荷包牡丹碱（Bic）等GABA受体拮抗剂敏感，在动物体内分布较广，整个神经系统及外周组织均有分布。GABA通过神经元细胞膜上的GABAA受体激活后使氯离子通道开启，导致氯离子细胞内流，产生抑制性突触后电位发挥作用，抑制神经元兴奋。

GABAB受体对氯苯丁胺酸（Bac）较为敏感，存在于神经元的突触前及突触后部位，在哺乳动物的大脑新皮层及海马区均有分布，在黑质、苍白球、外侧杏仁核等处GABAB受体结合部位的密度较大。GABAB受体可分为GABAB1和GABAB22种亚单位。GABAB受体在突触后膜增加钾离子电导，产生抑制性突触后电位，在突触前膜由钙离子电导产生突触前抑制作用，所以GABAB受体通过整个中枢神经系统介导“缓慢”抑制神经传递并影响神经元的兴奋性及抑制性递质的释放。

GABAC受体是由5个亚单位组成的五聚体的蛋白质复合物，具有对Bic及Bac不敏感等药理学特性，是一种新型的氯离子渗透型离子移变的GABA受体。不仅在视网膜中发现，在哺乳动物脊髓、丘脑、垂体及肠道均有分布，并参与视觉、记忆、睡眠等功能。

图片3：Webvision

GABA在生物体内的产生途径有2种，分别是GABA支路和多胺降解途径。其中GABA支路广泛存在于动、植物及微生物中，是生物体中产生GABA的主要途径。该支路是三羧酸循环的一条支路，三羧酸循环中的α－酮戊二酸经转氨产生L－谷氨酸( L－Glu) ，L－Glu在谷氨酸脱羧酶的作用下脱羧生成GABA，在发挥生物学功能之后，可以通过GABA转氨酶转氨，进而氧化为琥珀酸，再进入三羧酸循环。然而，当植物组织受到逆境环境刺激时，GABA支路产生的GABA不足，多胺降解途径作为GABA生产的辅助途径在植物体中出现。该途径是植物细胞内的腐胺、多胺在二胺氧化酶或多胺氧化酶的作用下经脱氨、脱氢生成GABA。

GABA支路和多胺降解途径

一、GABA受体调节剂的研究进展

据不完全统计，根据cortellis数据库，将处于临床以上阶段的GABA受体调节剂的信息统计如下：

1、研究情况：其中上市21个，注册/预注册16个，3期临床7个，2期临床27个，1期临床22个。

2、亚型分布情况：其中GABAA受体调节剂34个，GABAB受体调节剂12个，GABAc受体调节剂尚未有药物进入临床阶段；未明确受体的GABA调节剂23个。

3、适应症：排名靠前的包括癫痫（32）、失眠（20）、焦虑症（11）、神经性疼痛（10）、Lennox-Gastaut综合征（7）、嗜睡症（7）、嗜酒（6）、偏头痛（6）、带状疱疹后遗神经痛（6）、重度抑郁（5）、惊恐症（5）、帕金森（5）。

4、现将上市的GABA受体调节剂详细信息统计如下：

二、重点药物介绍

1、作用于GABAA受体的药物

（1）苯二氮卓类GABAA受体激动剂

GABAA受体是哺乳动物大脑中含量最多的GABA受体，至少有五个结合点，是一个主要由GABA识别位点、苯二氮识别位点及氯离子通道三个部位组成的复合体。苯二氮卓类是目前临床上最重要的一类作用于GABAA受体的药物，主要用于抗焦虑，抗癫痫，抗惊厥，肌肉松弛剂和镇静催眠。氯巴占是一种苯二氮卓类衍生物，在世界范围内被广泛用于各种癫痫的治疗；国内常用的苯二氮卓类有氯硝西泮，硝西泮，由于氯硝西泮的作用时间更长，抗惊厥作用比硝西泮强，所以被应用的更加广泛。氯硝西泮被批准用于恐慌症和多种类型癫痫发作的辅助治疗：包括Lennox-Gastaut综合征（LGS）、婴儿痉挛症、Dravet综合征、青少年肌阵挛癫痫等综合征的单药或辅助治疗；同时氯硝西泮对于癫痫共患病，如：睡眠障碍，情绪障碍，焦虑，偏头痛，自闭症谱系障碍，痴呆等有一定的治疗作用。

（2）非苯二氮卓类GABAA受体激动剂

苯二氮卓类药物作为常见的镇静催眠药，因其残留效应、呼吸抑制和耐药性、成瘾性等问题，已渐少用于治疗失眠。非苯二氮卓类催眠药物已成为治疗失眠的首选药物，此类药物不影响健康人的正常睡眠生理结构，甚至可以纠正失眠患者的睡眠紊乱结构，而且次晨无残留效应，不易产生耐药性和药物成瘾性，无反跳性失眠。目前国内临床常使用的非苯二氮卓类药物有唑吡坦、艾司佐匹克隆、扎来普隆，通过增加氯离子的传导而抑制神经系统, 产生镇静作用，其选择性更强、疗效更好、且不良反应更少。

2、作用于GABAB受体的药物

GABAB受体功能的紊乱会导致多种神经系统疾病病理发生，药物成瘾、癫痫和疼痛与GABAB受体的紧密联系早已被公认[3]。巴氯芬是第一个应用于临床的GABAB受体激动剂, 具有麻醉、解痉和抗癫痫等作用, 但存在介导认知缺损等副作用。优时比（UCB）的Xyrem（sodium oxybate，羟丁酸钠）用于治疗青少年和7岁以下儿童发作性睡病伴猝倒，其独特的阳离子组成可降低发作性睡病患者长期用药后钠离子摄入过量的风险。

3、作用于GABAc受体的药物

目前尚未有作用于GABAc受体药物进入临床阶段，选择性较好的GABAc受体激动剂即部分折叠的顺-氨基巴豆酸，在哺乳动物的视网膜中的表达已得到证实；选择性GABAc受体拮抗剂4-（1,2,5,6-四氢吡啶）-甲基次磷酸（TPMPA）显示出重要的生物学活性，包括：（1）提高鼠和雏鸡的记忆功能；（2）影响鼠的睡眠-清醒行为；（3）抑制氨诱导的海马神经元中的细胞凋亡；（4）调节下垂体的激素释放。

展望

GABA作为生物体常驻的氨基酸一直广泛并深远地影响着我们。作为生物体应激响应中关键的中间体和生物体内重要的信号传递者，从低等到高等生物中呈现从简单到复杂的有序过程。作为植物以及人体中重要的信号分子，起着承上启下的作用。尤其是对于高等生物中受体调节机制，是多种病理发病和治疗的重要因素。随着科技的进步，GABA作为一个媒介可以帮助了解更多的应激以及神经的生理调节过程，更加理性和精准地利用GABA[4]。

参考文献

[1] Erika T G , Juan G S , BH José, et al. Novel-SubstitutedHeterocyclic GABA Analogues. Enzymatic Activity against the GABA-AT Enzyme fromPseudomonas fluorescens and In Silico Molecular Modeling[J]. Molecules, 2018,23(5):1128.

[2]闫朝阳, 李旭, 查士银,等. γ-氨基丁酸的研究与应用进展[J]. 济南大学学报(自然科学版), 2020(4).

[3] Su M , Zhu Q , Li J X . Research progress ontargets for analgesics[J]. Chinese Pharmacological Bulletin, 2018,34(2):161-165.

[4]张宿. γ-氨基丁酸的生理作用及应用[J]. 安徽农业科学, 2019(18):1-9.

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