6个问题带你认识，肿瘤浸润淋巴细胞免疫疗法

　　近年来，以PD-1免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法，正极大改变着癌症治疗的格局。其实，目前肿瘤免疫疗法可分为四大类：免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗，过继细胞免疫疗法以及非特异性免疫调节剂。

　　过继细胞疗法是将人体免疫系统中的免疫细胞(如T细胞)进行扩增或基因工程改造，以增强其抗癌能力。已被美国FDA批准治疗多种恶性血液肿瘤的CAR-T细胞疗法，就是其中的代表。

　　我们今天要介绍的，则是另一种在研过继细胞疗法——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，它主要应用于治疗多种实体肿瘤。

　　Q：什么是肿瘤浸润淋巴细胞?

　　淋巴细胞或白细胞是免疫系统的重要组成部分，有助于身体抵抗感染或清除患病细胞(如癌细胞)。由T细胞和B细胞组成的淋巴细胞扮演着“巡警”角色，不断在人体巡逻，查杀异常的细胞(包括癌细胞)。

　　随着癌症的进展，淋巴细胞会判定这些细胞为异常，并派出一支“先遣敢死队”渗透到肿瘤中。这些就是肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。一旦进入肿瘤，TILs便开始查杀癌细胞。

　　不过，癌症很狡猾，它会利用免疫系统的“刹车”(免疫检查点)，释放削弱免疫反应的信号，逃避免疫系统的攻击。对此，科学家研究人员一直在寻找有效激活免疫系统的办法，比如免疫检查点抑制剂，能够松开“刹车”，让免疫细胞能够重新查杀癌细胞。

　　此外，经过对TILs本身进行一些改造，我们也可以利用它们作为一种细胞免疫疗法。

　　Q：这些细胞如何治疗癌症?

　　由于TILs直接来自肿瘤，已经自然地识别了癌细胞上的许多特异性抗原，使得它们成为一种很有潜力的疗法。它们本身就有超强的识别、抵抗和攻击肿瘤的作用，我们无需再想办法来让它们靶向肿瘤，相较CAR-T细胞疗法有显著优势。

　　CAR-T细胞疗法，必须通过对T细胞进行基因工程改造，使其识别一个或两个靶点(如已获批的CAR-T均靶向CD19)。而取自患者肿瘤的一组TILs，则可识别许多独特的靶点。这使得TILs疗法具有独特的治疗优势——可以防止肿瘤通躲过某个靶点导致治疗失败。

　　为了将TILs用于治疗，必须克服肿瘤微环境制造的障碍，从而有效地清除癌症。我们可以通过两种方式：1.扩增TILs;2.用特定的属性来改造它们。

　　通过扩增TILs，可以给患者提供一支庞大的免疫细胞大军，而且这些细胞均训练有素，能够识别和攻击患者体内的特定肿瘤;而通过改造TILs，则增强了它们抗癌的能力。MD安德森在该领域有几个正在进行的临床研究项目。例如，可以通过基因工程改造TILs，使其能抵抗肿瘤发出的“关闭T细胞”的信号。

　　Q：TILs治疗的流程是怎样的?

　　目前，想接受TILs细胞治疗只能入组相关临床试验。对于参加TILs临床试验的患者，流程如下：

　　1、肿瘤活检。

　　2、将肿瘤组织送到实验室，对TILs进行分离。

　　3、科学家对TILs进行扩增和改造，类似CAR-T等其他细胞治疗程序。这个过程通常需要约一个月，不过随着技术进步，未来时间有望大大缩短。

　　4、TILs制备好后，医生会让患者接受一个短期的化疗方案，进行预处理治疗。

　　5、患者像输血那样输注TILs。成功输注后，肿瘤细胞便直接到达肿瘤开始工作。

　　6、患者需要接受一些免疫调节疗法，如白细胞介素2 (IL-2)，来刺激TILs活性。

　　患者需要至少住院观察几天，以便监测治疗的任何副作用或不良反应。另外，TILs疗法为一次性治疗。

　　Q：TILs治疗有副作用吗?

　　目前，我们还没有发现TILs本身有任何重大副作用。已知的大多数副作用，主要来自化疗或IL-2，都是可控的。

　　科学家正致力于开发能产生自体免疫刺激信号的TILs。这样患者就无需再使用IL-2治疗了，从而可以减少总体副作用。

　　Q：TILs疗法治疗癌症成功了吗?

　　多年来，科学家一直在临床研究中评估TILs疗法，早期研究已取得了积极结果。目前，大多数相关研究主要是针对黑色素瘤和宫颈癌的，其他适应症(肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、肝癌等)也在探索中。

　　有趣的是，TILs似乎是一种持久性疗法。既有证据表明，在输注后的几年内，TILs仍可在体内找到，并且它们可以防止肿瘤复发。一些患者在单次TIL输注后，能够保持多年无瘤。

　　虽然只是早期数据，但科学家正在探索背后的原因。同时，也还在努力改进制备工艺，这是困扰该领域的一大障碍。希望在不久的将来，我们能够克服这一挑战。

　　Q：为什么TILs疗法未来可期?

　　TILs疗法为实体瘤患者提供了一个理想的治疗选择。目前，CAR-T或其他细胞疗法在治疗实体瘤患者方面突破有限。然而，基于TILs的独特优势，多年的研究数据表明其对实体瘤更有效。此外，TILs疗法还可与另一种免疫疗法PD-1抑制剂联用，在某些癌症中更有效。

　　目前，美国已有TILs疗法完成了临床试验，今年有望接受FDA的审批，一旦获批将成为首个TILs疗法。此前，该疗法已获FDA授予的“突破性疗法”称号(黑色素瘤和宫颈癌)。

　　好医友相信，TILs疗法是癌症治疗的重要方向之一，将在细胞疗法领域产生重大影响，改变无数癌症患者的治疗结局。期待第一个TILs疗法早日获批。