当Claudin18.2遇上4-1BB，免疫疗法擦出新的火花

Claudin18.2是紧密连接（tight junction）分子Claudin蛋白家族中的一员，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，研究发现其异常表达与肿瘤的发生发展相关。因其在正常组织中的高度特异性表达（正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达），但在多种癌症中的过表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。

4-1BB又称CD137，是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的重要成员，由肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9）基因编码。其通常与配体4-1BBL或抗体激动剂结合，在活化的CD4+和CD8+T细胞、NKT、NK细胞、DC、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞以及Tregs上表达诱导型共刺激因子信号，从而促进T细胞的增殖和活化，并抑制活化诱导的细胞凋亡，增强T细胞的肿瘤免疫杀伤功能。

基于以上特性，Claudin18.2和4-1BB成为了近两年免疫疗法研发的热门方向。近日，天境生物与ABL Bio公司共同宣布，其合作开发的同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的双抗药物TJ-CD4B（又称ABL111）获得了美国FDA的批准，开展针对实体瘤患者的1期临床试验。这是全球首款同时靶向Claudin 18.2/4-1BB并获批临床的双特异性抗体。

研究发现，即便在Claudin 18.2低表达的情况下，TJ-CD4B仍能与肿瘤细胞结合，并产生优于其它4-1BB单克隆抗体的免疫活性，使其有望适用于更为广泛的患者群体。此外，TJ-CD4B还具有独特的4-1BB结合表位，使其仅在与Claudin 18.2结合时才会激活T细胞。这一特性能避免因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞所引起的肝毒性和降低全身免疫反应风险。

肿瘤靶向靶点+新型免疫激活靶点成为双特异性药物研发新趋势

双抗的一个重要作用机制是介导免疫细胞杀伤肿瘤。机体免疫系统本身就具备免疫监视功能，可以识别和清除癌变细胞。然而，肿瘤细胞可以通过下调MHC分子表达等方式逃逸免疫监视，从而在体内迅速增殖，形成病灶。

双抗具有两条抗原结合臂，可以设计成其中一条与肿瘤靶抗原结合，另一条与效应细胞上的抗原结合，从而使效应细胞激活，并重新识别、清除肿瘤细胞，T细胞和NK细胞是较常用效应细胞类型，其中热门的表面靶点是CD3和CD16。

目前，已上市的三款双抗药物中，Removab和Blincyto都是使用靶向CD3的桥接机制，但该机制主要是激活肿瘤浸润T细胞，对“热肿瘤”以及血液肿瘤的效果相对较好，且全身副作用较大。

以上市双抗药物

因此，类似于TJ-CD4B，将肿瘤靶向靶点与新型免疫激活靶点进行组合研发双特异性药物的思路成为一种趋势。前不久，石药集团宣布其附属公司津曼特生物开发的CD20/CD47双特异性融合蛋白JMT601注射液刚刚获批临床。

JMT601通过靶向CD47调动巨噬细胞的吞噬能力，协同靶向CD20肿瘤细胞发挥更强抗肿瘤效果；TJ-CD4B则通过靶向4-1BB促进T细胞的增殖和活化，协同靶向Claudin18.2肿瘤细胞发挥更强抗肿瘤效果。

目前，免疫激活靶点已经从最初单一的CD3发展出众多的新型免疫激活靶点，比如异常火爆的PD-1/L1，近两年热门的CD47、4-1BB，以及LAG3、TGFβ、TIM3、TIGIT、OX40等，都成为新药研发领域的“当红花旦”。而围绕这些新靶点的新药研发也逐渐成为一种趋势。