类风湿关节炎：生物药热潮渐退，JAK机会来了？

2021-04-21 BiG生物创新社

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在过去的三十年中，类风湿关节炎的治疗选择已大大增加。但是由于该疾病的发病机制复杂，因此目前尚无法治愈。不过，许多类风湿关节炎疗法已进入该领域，以控制疾病的症状和进展，从而提高患者生活质量并降低发病率，包括常规的传统合成改善病情抗风湿药（csDMARD），糖皮质激素，生物制剂DMARD（bDMARD）和靶向合成DMARD（tsDMARD）。

尽管目前国内外类风湿关节炎临床治疗指南推荐以甲氨蝶呤为代表的csDMARD作为类风湿关节炎治疗的标准，但是对于csDMARD不能控制的患者，联合使用bDMARD或tsDMARD尤为必要，而且后两类药物也逐渐成为临床和市场的主要角色。

bDMARD：拥挤的赛道

bDMARD主要靶向于病情发展中的炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素17（IL-17）、白细胞介素23（IL-23）等和直接靶向细胞表面受体（CD4、CD5、CD7）。目前已用于临床的bDMARD包括TNF-α抑制剂、IL-6拮抗剂、抗CD20单抗、IL-1拮抗剂等。

TNF-α

杨森的Remicade/类克（infliximab/英夫利昔单抗）是第一个获得FDA批准的TNF-α抑制剂，于1998年最初批准用于克罗恩病，2004年获批用于类风湿关节炎，2005年获批用于溃疡性结肠炎。研究表明，英夫利昔单抗停药率高于任何其他TNF-α抑制剂，如阿达木单抗和依那西普。原研于2006年进口中国，目前国内尚无该品种生物类似药批准，其中迈博太科药业、海正生物、嘉和生物已提交注射用英夫利西单抗生物类似药上市申请。

艾伯维的Humira/修美乐（adalimumab/阿达木单抗）于2002年12月获FDA批准用于RA治疗，其治疗反应率与甲氨蝶呤相当，并且在用作联合疗法时具有双重功效。该品种多年来一直霸占着全球最畅销药物榜首位置。原研于2010年进口中国，目前国内已有4家企业获得该品种生物类似药批准文号：百奥泰、海正生物、信达生物和复宏汉霖，另有2家企业正大天晴、苏州众合生物已提交阿达木单抗注射液生物类似药上市申请。

杨森的Simponi/欣普尼（golimumab/戈利木单抗）于2009年被FDA批准用于活动性类风湿性关节炎。戈利木单抗还被批准用于银屑病性关节炎和强直性脊柱炎。戈利木单抗每月皮下给药一次，这使其优于其他TNF抑制剂，后者表现出相当复杂的剂量要求。原研于2017年进口中国，目前国内暂无该品种生物类似药上市和上市申请，不过今年2月19日，百奥泰的戈利木单抗生物类似药BAT2506 首次公示启动国际多中Ⅲ期临床，是国内唯一一款进入临床的戈利木单抗生物类似药。

优时比的Cimzia/希敏佳（certolizumab pegol/培塞利珠单抗）是一种人源化PEG化（聚乙二醇）单克隆抗体，于2009年5月获得FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。由于不存在Fc片段，无法与Fc受体相互作用并刺激补体依赖性细胞毒性（CDC）或抗体依赖性细胞毒性（ADCC），这些毒性反应是使用英夫利昔单抗和阿达木单抗的常见风险。原研于2019年进口中国，目前国内暂无该品种生物类似药上市和上市申请。

安进/辉瑞的Enbrel/恩利（etanercept/依那西普）是1998年获FDA批准的第一个融合蛋白，用于治疗类风湿性关节炎。1999年，该批准扩展到了青少年类风湿性关节炎，在2002年扩展到了银屑病关节炎，在2003年扩展到了强直性脊柱炎，并在2004年扩展了斑块状银屑病。原研于2010年进口中国，目前国内已有3家企业获得该品种生物类似药批准文号：三生国健、赛金生物以及海正药业（重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白皆为依那西普生物类似药），另齐鲁制药已提交该品种生物类似药上市申请。

CTLA4-Ig

百时美施贵宝的Orencia/恩瑞舒（abatacept/阿巴西普）于2005年获FDA批准用于治疗成人类风湿性关节炎，以单药或与除TNF抑制剂以外的DMARD同时使用，是全球风湿免疫领域第一个、也是目前唯一T细胞选择性共刺激免疫调节剂，由人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）细胞外结构域与免疫球蛋白IgG1的Fc区组成。2020年1月，原研进口中国（由先声药业与百时美施贵宝共同开发）。目前国内暂无该品种生物类似药上市和上市申请。

CD20

基因泰克（罗氏）的Rituxan或Mabthera（美国以外）/美罗华（rituximab/利妥昔单抗）最初被FDA批准治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴性白血病，而后，利妥昔单抗适应症扩展到自身免疫性疾病，比如类风湿关节炎。尽管该品种已进口中国，但原研利妥昔单抗的类风湿关节炎适应症仅于美国和欧盟获批，在中国尚未获批。而已获得该品种生物类似药批文的上海复宏汉霖和信达生物获批适应症也为非霍奇金淋巴瘤等肿瘤适应症。2020年12月17日，复宏汉霖宣布，国家药品监督管理局(NMPA)正式受理了利妥昔单抗生物类似药用于新适应症类风湿关节炎的上市申请。

IL

Biovitrum公司的Kineret（anakinra/阿那白滞素）是一种白介素(IL)-1受体拮抗剂，在2001年获FDA批准适用于类风湿样关节炎治疗。目前该品种原研未进口中国，亦无生物类药上市或者申请上市。

罗氏的Actemra/雅美罗（tocilizumab/托珠单抗）是一种免疫球蛋白IgG1(γ1，κ)子类重组人源化抗-人白介素6(IL-6)受体单抗，2010年1月FDA批准用于治疗中度至严重活动性类风湿性关节炎。托珠单抗其靶标主要针对免疫系统特异阶段，即类风湿性关节炎发病过程中引起关节损害的炎症阶段。原研于2019年进口中国，目前国内暂无该品种生物类似药上市和上市申请。百奥泰生物的托珠单抗生物类似药正在临床开发中。

赛诺菲Kevzara（Sarilumab）是首个直接靶向IL-6受体复合物α亚基（IL-6R α）的全人源化单克隆抗体，于2017年获FDA批准用于既往接受一种或多种DMARD（例如甲氨蝶呤）治疗缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。目前该品种原研未进口中国，亦无生物类药上市或者申请上市。

tsDMARD：JAK抑制剂登场，格局将变？

辉瑞的Xeljanz/尚杰（tofacitinib/托法替布）于2012年11月获FDA批准用于类风湿性关节炎治疗，是FDA批准的首款JAK抑制剂。原研于2017年进口中国，目前正大天晴，齐鲁制药，科伦，扬子江药业，南京先声东元开发的托法替布仿制药已获批上市，还有多家仿制药申请上市中。

礼来的Olumiant/艾乐明（baricitinib/巴瑞替尼）于2018年7月获FDA批准治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的，中度至重度的成人活动性类风湿关节炎。巴瑞替尼可以用作单一疗法或与甲氨蝶呤等其他药物联合使用。原研于2019年进口中国，目前暂无仿制药上市或者申请上市。

2019年8月，艾伯维的Rinvoq（upadacitinib/乌帕替尼）获批用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。原研正在进口注册申请中，目前暂无仿制药上市或者申请上市。

随着bDMARD领域竞争的加剧，以及专利到期后生物类似药的上市，该类别类风湿性关节炎适应症的市场会出现整体快速下滑的趋势。而在以JAK为代表的tsDMARD领域，辉瑞的Xeljanz/尚杰尽管作为首款JAK抑制剂上市后取得不错的市场表现，但近年来屡屡遭受安全性困扰，从而为后来者的艾伯维Rinvoq赶超的机会。

根据市场调研机构Evaluate Pharma预测，到2026年，艾伯维Rinvoq将成为全球类风湿性关节炎最畅销药物，销售额预计达到50.21亿美元，远超过Humira/修美乐（艾伯维）16.93亿美元、Simponi/欣普尼（杨森）13.38亿美元、Enbrel/恩利（安进/辉瑞）28.64亿美元、Actemra/雅美罗（罗氏）19.26亿美元。