学习笔记：临床实战病例引导学习恶性胸腔积液
引言：
最近碰到一例以 胸腔积液 住院的老年患者，积液性质不明确，行胸腔置管术后， 胸水检出癌性细胞 。 今天进一步学习 恶性胸腔积液 。
实例如下：
基本信息：女，84岁
主诉：因“咳嗽、咳痰1月，加重伴气促3天”入院。
现病史：患者自诉，近1月来无明显诱因反复出现阵发性干嗽，时有少量白色粘痰，无发热、胸痛、咯血，无盗汗、消瘦，病后院外治疗（具体用药不详），效果不佳，症状进行性加重。
近3天来伴有胸闷、气促，活动后明显，就诊我院收住我科。病程中，精神、饮食、睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显变化。
既往史：无特殊异常。
查体：
T36.3℃，P79次/分，R20次/分，BP151/90mmHg，未吸氧下SPO2 86%。
一般情况欠佳，神清，步入病房，查体合作，全身浅表淋巴结未可触及。口唇及肢端无发绀，咽部无充血，气管居中，颈静脉无充盈，甲状腺未触及。
胸廓正常，双侧肋间隙无增宽，右下肺叩诊浊音，呼吸音减弱，双肺未闻及干湿性啰音。
心率79次/分，节律整齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。
腹壁软，上腹部压痛，无反跳痛，肝脾未触及。双下肢无水肿。病理征阴性。
辅助检查：
心电图：窦性心律，肢导联低电压。
心脏彩超：
1.右心房、右心室稍大；
2.主动脉瓣、二尖瓣后叶瓣环钙化；
3.三尖瓣中度反流；
4.主动脉瓣、二尖瓣轻度反流；
5.肺动脉高压（重度）；
6.左室收缩功能在正常范围。
胸部CT平扫：
影像学表现：
双肺纹理粗乱、模糊，右肺中叶及左肺上叶舌段见索条灶，右肺下叶见片块影，周围见斑片状模糊灶，其余肺内未见片块状病灶 纵隔见稍肿大淋巴结影，心脏不大，右侧胸腔积液，左侧胸腔及心包未见积液表现。主动脉及冠脉管壁局限性钙化，扫及肝右叶斑点状钙化，甲状腺左侧叶低密度灶。 影像学诊断：
1、双肺间质性改变并右肺中叶及左肺上叶舌段慢性炎变。
2、右肺下叶见片块影并周围炎变，新生物待排，请结合临床及相关检查。
3、纵隔淋巴结稍大。
4、右侧胸腔中等量积液。
5、主动脉及冠脉管壁局限性钙化。
6、扫及肝右叶斑点状钙化，甲状腺左侧叶低密度灶。
入院后完善检查：
胸水彩超：
胸部增强CT：
影像学表现：
右肺下叶见片块影，增强强化不均，边界不清，范围约4.6×4.9cm，周围肺组织不张。纵隔多发淋巴结肿大，边缘不清，强化不均，最大者短径约1.2cm。
食管胸下段区见片块状密度增高影，边缘清楚，强化均匀，最大层面约4.3×4.9cm。心脏不大，心腔未见充盈缺损。右侧胸腔见弧形积液。
附见：甲状腺左叶增大，可见多发强化减低结节。
影像学诊断：
1、右肺下叶肿块并肺不张，多考虑恶性，肺Ca可能。
2、纵隔多发淋巴结肿大，M不排除。
3、食管胸下段区片块影，食管裂孔疝？占位？建议胃镜检查。
4、右侧胸腔少量积液。
5、附见：甲状腺左叶多发结节，请结合相关检查。
肿瘤标示物：
遂胸腔穿刺闭式引流术
胸水常规检查：
胸水生化检查：
第1次胸水TCT检查：
第2次胸水TCT检查：
第3次胸水TCT检查：
胸水免疫组化检查：
出院诊断 :
1、肺癌并胸膜腔转移、肺内转移、纵膈淋巴结转移
2、恶性性腔积液
3、肺不张
4、阻塞性肺炎
5、慢性肺源性心脏病、肺动脉高压、心功能不全。
开始今天的学习：
正常情况下脏层胸膜和壁层胸膜表面有一层很薄的、少量的液体，少量液体的主要作用是加强胸壁与肺脏之间的机械连接，使其在剪切力作用下相互滑动，并确保垂直作用力在这两层胸膜间相互传导。
这些生理性胸膜腔液体在呼吸时为两层胸膜间的相互运动起到润滑作用。
正常机体胸腔内液体的产生和吸收保持着动态平衡。
任何因素使胸膜腔内液体形成过快或吸收过缓，即产生胸腔积液 。
病理性的胸腔积液是肺、胸膜或其他许多全身疾病常见的临床表现之一。
常见的胸腔积液：
恶性肿瘤胸膜转移
恶性胸膜间皮瘤
结核性胸腔积液
类肺炎性胸腔积液
脓胸
结缔组织性疾病引起的胸腔积液
心力衰竭引起的胸腔积液
肝功能衰竭引起的胸腔积液
肾功能衰竭引起的胸腔积液
低蛋白血症等引起的胸腔积液
较少见的胸腔积液如乳糜胸等
另外有 15%-25%原因不明。
恶性胸腔积液(MPE )：指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液 。
几乎所有的恶性肿瘤均可出现 MPE 。
肺癌是最常见的病因，约占MPE 的1/3 ，
乳腺癌次之淋巴瘤也是导致出现MPE的重要原因，
卵巢癌和胃肠道癌出现MPE 者也不少见。
5％-10％的MPE 找不到原发肿瘤病灶。
出现MPE表明肿瘤播散或已进展至晚期 ，患者预期寿命将显著缩短。MPE从确诊开始计算，中位生存期为3-12个月，这与原发肿瘤类型和分期有关。
胸腔积液是晚期肺癌患者最容易出现的一种临床表现，大部分的肺癌引起的胸腔积液(50％~80％)为恶性。
已有证据显示，肺癌所致MPE患者生存期最短，卵巢癌最长，无法找到原发灶的MPE患者生存期介于上述两者之间。
关于胸腔积液的发生机制，历来就有为数众多的课题值得探讨。
结核性胸腔积液TPE和MPE均为淋巴细胞性胸腔积液（即细胞分类显示淋巴细胞比率>50% ） 。
其中除了富含具有免疫学活性的多种可溶性介质外，还有大量的免疫细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞、间皮细胞、树突状细胞、中性粒细胞及嗜酸粒细胞等。
此外，TPE中可以有结核杆菌，而MPE中则可以有肿瘤细胞。
现阶段国内关于胸腔积液诊断性试验的临床研究，基本上都集中在收集TPE和MPE标本，检测其中某种可溶性介质的浓度，然后分析其对鉴别诊断TPE和MPE的价值。
这些研究工作中，以下几个明显的缺陷普遍存在：
1.绝大多数论文中的TPE患者未明确诊断而只是临床诊断，这样的诊断标准通常不被高水平的主流杂志认可；
2.除上述两组患者外，很少有研究收集到其他原因所导致的胸腔积液，如肺炎旁胸腔积液及脓胸、结缔组织疾病并发的胸腔积液以及漏出液等；
3.大多数诊断性试验只报道敏感度和特异度，一般不提供受试者特征曲线，而这几乎是高质量诊断性试验不可或缺的资料。
至于阳性预测值、阳性似然比、阴性预测值及阴性似然比等，则极少出现在国内完成的相关研究报道中。
确定MPE诊断的“金标准”是在胸水细胞沉淀中找到恶性细胞，或在胸膜活检组织中观察到恶性肿瘤的病理变化 。
大部分MPE患者均有临床症状，
但约 25％的患者也可无症状，通过体检或 X 线胸片检查偶然发现MPE 。
胸痛不常见，是否出现胸痛通常与恶性肿瘤累及壁层胸膜 、肋骨及其他肋间组织结构有关。
晚期可出现恶病质。
大多数MPE患者胸部X线检查均能观察到中-大量的胸水，一般500-2000ml，
其中约 10％的患者表现为大量胸水(胸水占一侧胸腔的一半以上) ，
约 15％的患者胸水<500ml。
大量MPE的患者如果纵隔未向对侧移位，提示纵隔固定、支气管主干被肿瘤堵塞而出现肺不张、或胸膜广泛浸润(常见于恶性胸膜间皮瘤)。
进行胸腔穿刺无绝对禁忌证，
相对禁忌证：胸水量过少 (单侧 卧位胸水平面距离胸壁<1cm ) 、出血倾向、正在接受抗凝治疗和机械通气等。
胸腔穿刺术不会增加轻中度凝血障碍或血小板减少患者出血的机会。
主要并发症：胸膜反应 、气胸、出血、感染及脾脏或肝脏的刺伤。
很多晚期肺癌患者，由于身体一般状况差，不能耐受支气管镜、肺穿等创伤性检查获取病理组织标本，而胸腔积液容易获得，损伤小，成为病理诊断的可选标本。
考虑MPE时应进行胸水检查 ：
常规检测项目包括：有核细胞计数和分类 、总蛋白、葡萄糖 、乳酸脱氢酶及肿瘤细胞学等。
绝大多数MPE为渗出液，细胞分类以淋巴细胞为主；但也有极少数是漏出液。
肿瘤旁胸腔积液的原因：通常是纵隔淋巴结受累、支气管阻塞所致的肺膨胀不全或合并非恶性疾病等 ，其中部分患者合并充血性心力衰竭。
在原发病明确的情况下，漏出液不必进行常规细胞学检查。
胸水细胞学是诊断MPE最简单的方法，其诊断率与原发性肿瘤的类型及其分化程度有关，为62％-90 ％。
多次细胞学检查可提高阳性率。
细胞蜡块技术不仅可以提高诊断率，还可进行免疫组化、基因分型等检测。
某些肿瘤标志物，如癌胚抗原、细胞角蛋白片段 21-1、糖类抗原(如 CA125、CA 15-3、CA19-9 等)有助于MPE的诊断。
这些可溶性指标的敏感性普遍不高，多为 40％-60％，但特异性相对较高，可达80％-90％，因此具有一定的参考价值。
联合检测多种肿瘤标志物可提高其诊断率。
但需要更多的循证医学证据支持。
对MPE诊断的敏感性低于细胞学检查 ，其诊断率为40％ -75％。
诊断率相对较低的原因：
肿瘤累及胸膜的范围较小、胸膜活检未能取到肿瘤部位 、操作者经验不足等。
然而有研究显示，细胞学检查阴性的MPE患者仍有7％ -12％可通过闭式胸膜活检术确诊。
禁忌证：
出血倾向、
正在接受抗凝治疗、
胸壁感染
患者不配合
推荐主要用于不明原因渗出性胸腔积液的鉴别诊断。
只需要局部麻醉或镇静，创伤性小且性价比高等优势。
经内科胸腔镜检查之后，仍有10％的胸腔积液未能明确病因。
应认真分析包括活检组织块太小或未能活检到病变组织，胸腔内出现组织粘连导致胸腔镜无法到达肿瘤组织部位等导致假阴性结果的原因。
极少数患者胸腔镜检查后仍难以确诊 ，可考虑行外科活检术包括外科胸腔镜术或开胸活检术。
可采用胸腔镜或开胸两种方式。
外科胸腔镜的可视范围比内科胸腔镜广阔，可同时进行诊断与治疗操作。
患者不能耐受单肺通气是外科胸腔镜活检术的禁忌证 ，此时应考虑开胸活检术。
应行支气管镜检查术：当怀疑存在肺内占位、出血、肺膨胀不全 、支气管黏膜病变或大量胸水无纵隔移位时。
也可用于排除胸膜固定术后肺膨胀不全的支气管管腔阻塞。
MPE的诊断一旦明确，应尽早考虑姑息治疗。
治疗主要目的：减轻呼吸困难症状。
01 临床观察
临床观察：是指针对MPE本身不做任何治疗干预。
推荐用于原发肿瘤已明确但无症状的MPE患者。
对有症状的MPE患者，需咨询呼吸科专科医生的意见，决定是否采取单纯的观察 。
02 治疗性胸腔穿刺术
随着疾病的进展 ，绝大多数MPE患者至某一阶段均会出现症状而需进一步治疗。
尚无证据表明，早期胸腔穿刺术会影响导管引流后胸膜固定术的疗效，但反复胸腔穿刺易导致壁层和脏层胸膜粘连包裹，而影响内科胸腔镜检查术的操作视野。
胸腔穿刺排液后 1 个月内MPE 复发率较高，因此不推荐用于预期寿命超过 1个月的患者。
反复行治疗性胸腔穿刺术可暂时缓解呼吸困难，使部分预期生存时间短、体能状况差的患者避免住院，适用于体质虚弱和终末期患者。
小口径的胸腔引流管因疗效明显、不适感轻微而应用更广。
胸腔穿刺排液量取决于患者的症状(咳嗽、胸部不适) ，第一次穿刺排液量应控制在600ml 内，最多不超过1000ml，并注意放液速度不能过快。
穿刺后胸水迅速增多提示需要尽快采取其他治疗措施。
如果胸腔穿刺后呼吸困难不缓解，则要考虑淋巴管扩散、肺膨胀不全 、心功能不全 、肺栓塞及肿瘤压迫或侵袭血管等情况 。
03 肋间置管引流及胸膜固定术
对预期寿命极短的患者一般不推荐反复行胸腔穿刺术，可于肋问置入小口径引流管引流胸水。
大量MPE的引流量应逐步增加，首次排液不应超过1L。
随后每隔2小时可引流1L，引流过程中患者一旦出现胸部不适、持续性咳嗽或血管迷走神经性症状应停止引流。
复张性肺水肿是一种较少见的严重并发症 ，往往由于肺脏长期受压，首次引流胸水量过大、过快，或早期过度使用胸腔负压吸引使萎陷的肺脏快速复张所致。
强调缓慢引流，就预防复张性肺水肿而言，控制速度比控制单次引流量更为重要。
如果肺脏无明显萎陷，肋间置管引流后应行胸膜固定术，以防止MPE复发。
胸膜固定的原理：
胸膜腔内注入硬化剂引起胸膜弥漫性炎症反应，及局部凝血系统激活伴纤维蛋白沉积等 ，从而引起壁层 和脏层胸膜粘连 ，最终导致胸膜腔消失而达到治疗MPE的目的。
肿瘤广泛胸膜转移可使胸膜纤维蛋白溶解活性增加，造成胸膜固定术失败。
单纯肋间置管引流术而不实施胸膜固定术的患者MPE复发率高，故应避免单纯行肋间置管引流术。
胸膜固定术成功的最重要条件为影像学证实脏层和壁层胸膜闭锁满意。
肺膨胀不全原因：可能与脏层胸膜过厚(肺萎陷所致 )、胸膜多发小腔形成 、近端大气道阻塞或持续漏气有关。
脏层和壁层胸膜完全不接触会造成胸膜固定术失败 ，这种情况下推荐留置胸腔引流管。
当超过一半以上的壁层和脏层胸膜发生接触时，可考虑再次胸膜固定术。对有临床症状而胸膜不能闭锁的患者 ，留置胸腔引流管优于反复胸腔穿刺 。
胸膜腔内注入硬化剂 引起胸膜弥漫性炎症反应，及局部凝血系统激活伴纤维蛋白沉积等 ，从而引起壁层 和脏层胸膜粘连 ，最终导致胸膜腔消失而达到治疗MPE的目的。 01 肋间引流管的口径
传统的方法是使用大口径(24-32F)引流管进行肋间置管，理由是其不易被纤维蛋白沉积物堵塞，但迄今无证据支持此观点。
此外，置人大口径引流管时不适感明显。
近来的RCT研究比较了大口径和小口径(10-14 F)引流管控制 MPE 的疗效，结果发现两者疗效相似。
经小口径胸腔穿刺引流管注入常用硬化剂的成功率与大口径引流管相当，且不适感轻微。
02 镇痛和术前用药
胸腔内注射硬化剂可致疼痛，行胸膜固定术前经引流管注射局麻药可减轻不适感。
利多卡因是胸腔注射最常用的局麻药，应在注射硬化剂前即时给药。
利多卡因常用剂量为3mg/kg，一次最大剂量为250mg。
03 硬化剂的选择
胸腔内注射硬化剂后最常见的不良反应是胸膜炎性胸痛和发热。
尽管英国胸科学会推荐经肋间置管滑石粉匀浆法，但也有较多资料支持胸腔镜滑石粉喷洒。
多项研究显示，滑石粉是最有效的胸膜固定硬化剂。
相对非均粒滑石粉，均粒滑石粉应当优先选用。
遗憾的是，我国目前不生产也不销售可供用于胸膜固定的医用滑石粉 。
博来霉素是另一种可选择的硬化剂。
其他可供选择的硬化剂：短小棒状杆菌、多西环素、四环素等。
目前常用的硬化剂中，滑石粉的成功率为8l％-100％，博来霉素为61％，四环素及其衍生物为65％-76％。
无论选择何种硬化剂，胸腔注射后患者均不需要转动体位。
04 夹闭和拔除肋问引流管
胸腔内注射硬化剂后可短暂夹闭肋间引流管(1h)，以防药物迅速流出胸腔。
由于尚无研究证实延长引流时间效果更好，且考虑到延长引流时间给患者带来的不适感 。
推荐注射硬化剂24-48 h内拔除引流管，前提是胸部X线证实肺完全复张且MPE引流量 < 150ml/d 。
如未达到拔管指征 ，应适当延长引流时间。
05 胸膜固定术失败
最主要原因：肺萎陷。
目前尚无可靠的方法来预见胸膜固定术的失败 ，亦无研究提示胸膜固定术失败后下一步应采取何种治疗措施。
06 肋问引流置管通道处肿瘤细胞种植转移
对怀疑或已证实为恶性胸膜间皮瘤的患者，目前尚无证据支持胸腔穿刺处或胸膜活检处需要采取预防性放疗。
对非胸膜间皮瘤所致的MPE，各种胸腔有创检查后不推荐行预防性放疗。
04 门诊长期留置胸腔引流管
留置胸腔引流管是控制复发性MPE的一种有效方法 ，尤其对肺萎陷的或希望缩短住院时间的患者。
每隔一段时间将导管与真空引流瓶连接进行引流，可促进肺复张和胸腔闭锁，大多数引流管短期留置后可拔除。
05 胸腔内注射纤维蛋白溶解剂
与全身用药不同，胸腔内注射纤维蛋白溶解剂极少出现免疫介导的不良反应或出血倾向等并发症。
对多房性MPE、单纯引流效果不佳的患者，推荐胸腔内注射纤维蛋白溶解剂如尿激酶、链激酶等减轻胸膜粘连、改善MPE引流，缓解呼吸困难症状。
06 经胸腔镜治疗
对体能状况良好的患者，推荐用于可疑MPE的诊断，也推荐用于已确诊MPE的患者行胸水引流及胸膜固定术。
对已明确诊断的MPE且胸部影像学提示肺萎陷的患者 ，行胸腔镜术获益相对较少 。
最常见的并发症：脓胸和继发于感染或复张性肺水肿的急性呼吸衰竭；分次缓慢引流胸水可预防复张性肺水肿。
07 其他治疗
全身治疗：
MPE是一组综合征，对原发病的治疗是MPE治疗过程中的重要环节，如无禁忌证应考虑全身治疗。
某些肿瘤如小细胞肺癌胸膜转移所致的MPE可能对化疗有较好的反应，
如无禁忌证可考虑全身治疗 ，同时联合胸腔穿刺或胸膜固定术。
2.外科治疗：
胸膜切除术是MPE的一种治疗手段。
开放性胸膜切除术是一种侵入性操作，其并发症包括脓胸、出血 、心功能不全、呼吸衰竭；
有资料显示，术中病死率为10％-19％。
3.胸腔内治疗：
当恶性肿瘤局限于胸腔内时，胸腔内注射抗肿瘤药物除了可减少胸水渗出外，还可治疗肿瘤本身。
国内较多学者应用顺铂、内皮抑素胸腔内注射，也有学者尝试白介素2、干扰素、香菇多糖、金黄色葡萄球菌素等。
目前尚无足够的循证医学证据支持此种疗法。
参考文献：
恶性胸腔积液诊 断与治疗专家共识.中国恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识组.中华内科杂志2014年3月第53卷第3期
细胞蜡块技术在胸腔积液诊断中的应用.河北医科大学-2016
2014恶性胸腔积液诊断和治疗专家共识要点解读.中国实用内科杂志.2014年8月第34卷第8期
重视胸腔积液的基础和临床研究.施焕中
文/图：啰嗦
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