基因药物系列（一）——小核酸药物

作者：药链圈

基因药物通常由含工程化基因构建体的载体或递送系统组成,其活性成分可为DNA､RNA､基因改造的病毒､细菌或细胞,通过将外源基因导入靶细胞或组织,替代､补偿､阻断､修正特定基因,以达到治疗和预防疾病的目的。基因药物是当今最前沿的药物开发领域之一，在治疗遗传病、癌症、糖尿病，预防传染病等方面正不断取得突破性进展，主要包括遗传病治疗病毒、溶瘤病毒、基因编辑药物、mRNA药物、小核酸药物等，本文将重点对小核酸药物进行介绍。

图：主要基因药物类型

一、小核酸药物发展历程

1978年，哈佛大学科学家Zamecnik等发现用一段互补的核苷酸链可以抑制RSV病毒的复制活动，首次提出了反义核酸（Antisense oligonucleotides，ASO）的概念。1998年第一款ASO药物获批，同年RNAi（RNA interference，RNA干扰）的作用机理被揭示。3年后，RNAi技术被《Science》杂志评为2001年十大科学进展之一。2006年卡内基研究所的Andrew Fire和马萨诸塞大学的Craig Mello因发现RNAi机制而获得诺贝尔医学或生理学奖。2018年FDA批准首个基于RNAi原理的siRNA药物。经历了40余年的发展，小核酸药物产业化的大幕正在缓缓拉开。

二、新药研发第三次浪潮

小核酸药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，其药物构成为核苷酸序列，药物机制为作用于mRNA，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达，从而实现治疗疾病的目的，是生物制药创新的战略性前沿领域。

图：ASO作用原理

资料来源：公开资料整理

图：miRNA作用原理

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相比抗体药，核酸药物研发阶段不需要进行复杂蛋白修饰和CMC开发（工艺和质量控制），生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病；具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。

三、国外企业小核酸药物研发概况

小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）适配体（aptamer）、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物（ARC）等。目前全球上市的小核酸药物共有14款，包括4款siRNA药物和9款ASO，1款核酸适配体，约80%的产品是2015年以后上市，绝大多数适应症为遗传病。Ionis、Alynlam、Sarepta是小核酸药物三巨头，拥有丰富的研发管线。表：全球上市小核酸药物

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Ionis是全球反义核酸药物研究和开发的领头羊，基于自身专有的配体共轭反义技术LICA，Ionis建立了丰富的首创药物和最佳药物的研发管线，包含超过三十多个在研品种，适应症覆盖心血管、代谢、神经、呼吸系统、眼科、癌症、传染病等领域。其药品Spinraza(Nusinersen)在包括美国、中国在内的全球多个国家获批上市，用于治疗儿童和成人的脊髓性肌萎缩（SMA），治疗费用高达75万美元/年，2019年销售额达21亿美元，是全球销售额最高的小核酸药物。

图：Ionis产品研发管线

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Alynlam是全球RNAi药物的霸主，目前全球上市的4款RNAi药物全部由Alynlam及其合作伙伴开发。开发安全有效的递送系统是实现siRNA技术的关键，Aynlam在这一领域开发出脂质纳米粒子 (Lipid Nanoparticle，LNP)递送系统平台和ESC+ GalNAc-siRNA皮下给药递送平台，并于2011年启动了“Alnylam 5x15”战略计划，随着二代LNP平台和ESC+ GalNAc-siRNA平台技术的发展，Alnylam已经开发了一系列候选药物。据悉除了已获批的patisiran是采用二代LNP递送系统之外，其它候选产品均是采用ESC+ GalNAc-siRNA技术开发而成。可见，Alnylam已经将其研发重心转向皮下给药方式的GalNAc-siRNA缀合物。

图：Alynlam产品研发管线

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Sarepta公司专注于治疗杜兴氏肌营养不良症患者（DMD）与基因治疗，目前已有3款ASO药物获批上市，10款药物处于研发阶段。该公司的技术平台使用二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMOs）与外显子条约技术，让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解DMD患者功能缺陷的抗肌萎缩蛋白。该公司的 PMO 技术平台使用吗啉（morpholine）代替RNA中的核糖（ribose），这一置换在保持PMO能够与特定RNA序列正常结合的同时，提高了PMO的稳定性。目前，该公司有多项治疗 DMD 的 PMO 疗法在 3 期临床试验中接受检验，用于治疗在编码肌萎缩蛋白的DMD基因不同外显子上发生变异的患者。

图：Sarepta产品研发管线

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四、国内企业小核酸药物研发概况

我国仅有一款进口小核酸药物上市，即Ionis和Biogen合作研发的诺西那生钠注射液(Nusinersen)。2005年左右，随着梁子才、陆阳等一批小核酸领域领军科学家归国创业，我国小核酸药物迎来快速发展。目前国内企业研发的小核酸药物均处于临床和临床前研究阶段，代表企业有苏州瑞博、圣诺制药、舒泰神、西安荣清畅等。表：国内小核酸药物代表企业及其专注领域

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苏州瑞博是中国小核酸技术和小核酸制药的主要开拓者和领军者，目前公司已经累计获得超过10亿元融资支持，并已经获得科创版IPO受理。公司对标全球小核酸技术的创新前沿，自主开发并建立了涵盖小核酸药物从早期研发到产业化的整个生命周期的全技术链整合的小核酸药物研发平台，包括小核酸序列设计及高通量筛选平台、小核酸药物递送技术平台、小核酸稳定化修饰平台、小核酸药物生物分析平台、小核酸药学研究平台、小核酸单体研发平台等六大核心技术平台，其中自主研发的高效长效GalNAc肝靶向递送技术达到国际水平。公司采用自主研发和合作研发相结合的产品研发模式，围绕中国人群的重大临床需求，形成了包括降血糖、抗前列腺癌、抗视神经损伤、抗乙肝、抗高血脂等多个小核酸药物在内的在研产品管线。

图：苏州瑞博产品研发管线

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圣诺制药2019年完成了共计4800万美元的C轮融资，由广州的越秀产业基金和香港的华润正大生命科学基金领投。作为全球领先的专注于核酸干扰(RNAi)药物研发和产业化开发的生物医药企业，以及全球唯一能够在中美同时推动RNAi临床研究的研发平台，圣诺现正在积极推进上市前的新一轮融资的进程，计划登陆国际资本市场。自成立以来，圣诺已构建了丰富的核酸干扰创新药物产品线，治疗领域覆盖多项肿瘤和纤维化疾病。其中，与广州香雪制药共同开发的领先候选药物STP705先后获得了美国FDA和中国药监局的临床试验许可，并且获得了美国FDA授予的多项孤儿药资格认定。圣诺制药独创了组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒导入技术（PNP）来保护和运送siRNA。PNP由天然氨基酸组成，其降解物天然无毒，同时克服了药物的靶向性和稳定性障碍。由于PNP可同时携带多个siRNA，因此递送多个siRNA让其在同一靶向细胞中产生协同的基因沉默效应，可以提高RNAi的药物疗效。

图：苏州圣诺产品研发管线（图）

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五、小核酸药物市场分析

2020年全球小核酸药物销售额在30亿美元左右。(根据下图内容，补充个体药物的销售情况)虽然小核酸药物售价昂贵，但由于目前上市的产品主要适应症为罕见病，针对的患者群体数量有限，小核酸药物销售额还未出现爆发式增长。随着患者群体更广泛的适应症药物开发取得进展，预计2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元;到2030年我国小核酸药物市场也将达到100亿元。

图：全球小核酸药物销售额（亿美元）

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六、小核酸药物开发关键环节

小核酸原料药生产使用固相合成技术，在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒，小核酸原料药固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大，同时生产需符合 GMP要求。因此，国内有能力生产小核酸原料药的企业较少，

相关产业配套尚不完善，随着市场需求的增加，能否保证小核酸药物的及时供应成为产品开发和商业化成功的重要挑战。此外，核苷单体是小核酸原料药的关键物料，符合质量要求的核苷单体及时供应是小核酸药物商业化的关键因素。全球仅有为数不多的合格供应商，近年来核酸类药物和诊断试剂的开发对核苷单体的需求急剧增加。原料药合成过程中的化学修饰技术和制剂工艺中的递送技术是小核酸药物成功最关键的因素。小核酸药物在人体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短，同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应。另外，如果不能进入细胞实现胞吞，小核酸药物将无法发挥作用。通过化学修饰和递送系统可以解决这些问题。目前国外企业占据了大量LNP和GalNAc-siRNA缀合物技术的专利，国内企业苏州瑞博和苏州圣诺等龙头企业已经成功完成多个不同化学修饰小核酸品种原料药开发和生产，并相继研发出具有自主知识产权的递送技术平台。

图：小核酸药物生产工艺流程图

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