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间歇化疗 vs. 节拍化疗 vs. 密集化疗，区别在哪？你分得清吗？

2021

04/07

介入小崔哥

A-

A+

抗肿瘤治疗方案的选择我们首要的参考肯定是指南推荐，但有时我们也需要根据患者病情和身体状况适当调整用药方案。

「Stop and go（间歇化疗、打打停停）」、「节拍化疗」、「密集化疗」是我们遇见比较多的几个用药方案调整的思路，笔者从纵向发展和横向比较多维度来分享一下这几个常用方案调整思路。

stop and go 与奥沙利铂

「stop and go」原出处为 OPTIMOX-1 这项临床研究，中文很多人翻译为「打打停停」，也有人称为「间歇化疗」。

方案设计目的是验证晚期结直肠癌患者使用奥沙利铂是否需要一直维持治疗。我们知道奥沙利铂可导致蓄积性感觉神经毒性，这也导致奥沙利铂有剂量限制性毒性，对于晚期结直肠癌患者我们有必要验证一下是否需要一直使用奥沙利铂维持治疗。

OPTIMOX-1 试验设计为：一组接受 FOLFOX4 方案化疗，每 2 周 1 次直至病情进展；另一组接受 FOLFOX7 方案化疗，仅行 6 个周期，之后给予 12 个周期的无奥沙利铂维持治疗，待病情进展再重新给予奥沙利铂。

研究证实奥沙利铂的间歇疗法可以降低奥沙利铂相关毒性（3 度感觉神经毒性在 A 组和 B 组分别是 17.9% 和 13.3%），改善患者生活质量，但不影响疗效（初始缓解率 59.2% vs58.5%、mPFS 8.7 个月 vs9.0 个月和 mOS 21.2 个月 vs19.3 个月）。

后续的 OPTIMOX-2 证实了氟尿嘧啶维持化疗优于完全停止化疗。CONcePT 随机分为持续使用 mFOLFOX7 方案联合贝伐珠单抗组和间歇使用奥沙利铂组（每 8 个周期为一个时间段交替使用和停用奥沙利铂），该试验证实，间歇使用奥沙利铂比持续使用更能延长一线治疗的持续时间 (HR = 0.581，P = 0.0026)。

鉴于以上研究结果，针对晚期结直肠癌患者，奥沙利铂联合 5-FU 类药物为主的治疗方案可采用奥沙利铂「stop and go」的治疗模式，而不推荐彻底停用化疗。

但是化疗间隙期究竟采用 5-FU 类 (或联合靶向药物，如贝伐珠单抗) 维持治疗好还是停用一切化疗药物好还有待进一步研究，部分研究（荷兰的 CAIRO3）试验提示 5-FU 类药物联合贝伐珠单抗用于维持治疗有一定获益趋势，但未达到统计学意义的 OS 获益。

0 2

stop and go 与间歇性雄激素剥夺治疗

「stop and go」在转移性前列腺癌的治疗中延伸出一种新的流派，称为「间歇性雄激素剥夺治疗」。上文我们可以看出奥沙利铂「STOP」目的是为了减少药物毒性，而这种治疗模式中「STOP」的目的是尽力保留治疗敏感的肿瘤细胞，以抑制耐药性细胞生长。

这种治疗模式的理论模型实际上与我们抗菌药物模型类似：不同种类的肿瘤细胞存在着相互竞争关系，抗肿瘤药物使用改变了肿瘤的生存环境，杀死很多对药物敏感的肿瘤细胞，没有了其他肿瘤细胞的竞争，筛选出药物抵抗肿瘤细胞会迅速增长，最终出现抗肿瘤耐药。

我们可以通过对抗肿瘤药物适当的「STOP」以恢复药物敏感的肿瘤细胞，通过药物敏感的肿瘤细胞遏制药物不敏感肿瘤细胞增长。

根据这个思路有学者提出了间歇性雄激素剥夺的概念，开发出双相雄激素治疗策略。与常规治疗不同的是，在治疗间期给予雄激素，以诱导肿瘤反应并恢复正常雄激素表达，使它们再次易受雄激素剥夺疗法的影响。

间歇性雄激素剥夺治疗模式图

ADT 对雄激素受体（AR）阳性细胞治疗有效（灰色），对 CYP17A 无效（蓝色），对雄激素受体阴性（黄色）无效

图 A 上：雄激素受体（AR）阳性细胞占绝对优势（灰色），连续雄激素剥夺疗法（ADT）快速选择过表达 CYP17A 的抗性群体（蓝色），导致肿瘤进展。

图 A 下：ADT 直到肿瘤负荷减少一半 (基于 PSA 测量) 后停止。在没有治疗的情况下，AR 阳性细胞的适应性优势抑制抗性群体生长，从而通过 ADT 延长肿瘤控制。

图 B AR 阳性细胞优势不如图 A（35%），图 B 上与图 A 上类似连续雄激素剥夺疗法（ADT）快速选择过表达 CYP17A 的抗性群体，导致肿瘤进展。

图 B 下使用针对 AR 阳性（ADT）和 CYP17A1（阿比特龙）细胞的交替治疗，以及治疗空窗期来控制 AR 阳性和 CYP17A1 群体，同时最大限度地减少 AR 阴性细胞的生长。

间歇性 ADT（雄激素受体拮抗剂联合雄激素剥夺治疗）被认为可以提高生活质量，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，因此研究一度非常火热，并得到指南推荐和认可。

2019 年 EAU（欧洲泌尿外科学会）指南推荐对于有积极意愿保持生活质量的无症状 mHSPC（转移性激素敏感性前列腺癌）患者，在初始治疗取得较好 PSA 反应后可以采用间歇性 ADT。

但随后迄今为止最大型的间歇性 ADT 临床研究结果显示，间歇性 ADT 除改善开始治疗３个月时的生活质量外，并不能持续改善生活质量，而且更重要的是也没有充足证据显示间歇性 ADT 的总体生存情况不劣于持续 ADT。

其他一些对照研究结果虽然显示间歇性 ADT 生活质量较佳，但是持续 ADT 生存期方面有较优的趋势。尽管间歇性 ADT 治疗具有降低治疗成本的潜在优势，但是由于该治疗策略包括具体的用药方案、停止用药和恢复用药的时机尚不统一，因此也未能从现有的数据中找到真正获益的人群。

鉴于此，2020 年 EAU 指南中介绍间歇性 ADT 的篇幅明显减少，也不再将其纳入推荐意见。

虽然该间歇性 ADT 未能从现有的数据中找到真正获益的人群暂时性的折戟沉沙，但笔者认为该治疗方案是「stop and go」另一种思路的伟大尝试，笔者对此给予积极的评价。

笔者有话说 ????

第一次接触这个思路对笔者冲击还是较大的，笔者有时也在思考 EGFR-TKI 耐药的问题，如果 EGFR-TKI 使用「stop and go」模式，能不能延长耐药的癌细胞产生呢？总之，笔者认为这种「stop and go」模式并没有走到尽头，未来的路还需要我们进一步尝试验证。

0 3

节拍化疗 VS 密集化疗

之所以将两者放在一起分析是因为节拍化疗与密集化疗采用的方法类似。

标准恶性肿瘤化疗方案为最大耐受剂量（MTD）化疗方案，而节拍化疗与密集化疗都放弃了标准方案，转而采用减少每次给药剂量，缩短给药间隔这种模式。

节拍化疗 是指用低剂量（常规剂量的 1/10-1/3）、高频率、持续性给药方式使用化疗药物治疗肿瘤。节拍化疗常常是口服、每日给药的一种化疗方式，常见药物有卡培他滨和口服的长春瑞滨。

剂量密集化疗 是指相对于传统的紫杉醇每 3 周 1 次的最大耐受剂量（MTD）化疗，采用 MTD 或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。

例如：

紫杉醇传统给药为 175 mg/m² q3w，而常见的紫杉醇密集化疗方案包括 80～90 mg/m² qw 或 175 mg/m² q2w。
白蛋白紫杉醇传统给药为 260 mg/m² q3w，而常见白蛋白紫杉醇密集化疗方案为 100～150 mg/m² qw 或 125 mg /m² d1，d8，±d15 q3w/ q4w。

虽然两者都是采用降低剂量，缩短给药间隔进行抗肿瘤治疗，但两者治疗目的又不同:

节拍化疗通过持续、不间断给药，将药物靶点从癌细胞转移到敏感的内皮细胞，从而抑制肿瘤的血管生成，其次节拍化疗还表现出激活免疫作用（下调调节性免疫性 T 细胞）、诱发肿瘤休眠及药物驱动依赖。
密集化疗目的是缩短肿瘤再生长时间、作用于更小的肿瘤、获得更强的全肿瘤杀伤作用。

节拍化疗突出优势不良反应发生率低，患者耐受性特别好，特别适合不能耐受一线化疗方案的老年人。

密集化疗优势是对肿瘤杀伤作用强，减量密集化疗方案的患者耐受性也得到一定的提高。

密集化疗主要应用为紫杉醇，笔者在前段时间已经对此进行了详细的总结：紫杉醇密集化疗方案，何时用？怎么用？95% 的医生答不全！。

节拍化疗实际上是一种治疗的思路，尤其是对于晚期不能耐受化疗的老年患者，所以节拍化疗在临床上的研究非常广泛，这种节拍治疗研究甚至扩展到非细胞毒性药物抗肿瘤治疗上，如：COX-2 抑制剂、非洛贝特、克拉霉素、β 受体阻滞剂、黄连素等。

本文总结几种临床常见节拍化疗模式，以供大家参考：

乳腺癌节拍化疗 ：第 4 届晚期乳腺癌国际共识会议（ESO-ESMO）：对于不需要快速减瘤的患者，节拍化疗是一种合理的治疗选择，首选 CM 方案（低剂量口服环磷酰胺和甲氨蝶呤）。其他方案可考虑卡培他滨和长春瑞滨。（I/B）

肺癌节拍化疗 ：Tempo-Lung 临床试验：口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗可以作为不适合含铂化疗的晚期 NSCLC 患者有效且安全的一线治疗选择。

结直肠癌节拍化疗 ：主要推荐卡培他滨节拍化疗或卡培他滨联合贝伐珠单抗（CAIRO3 临床试验）。

常见节拍化疗药物推荐剂量和方法如下：

参考文献：
[1]Tournigand C,Cervantes A,Figer A,et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 withoxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer--a GERCOR study. J Clin Oncol.2006;24(3):394-400.
[2]Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G,et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 StudyJ Clin Oncol. 2009;27(34)： 5727-33.
[3] Staňková K, Brown J S, Dalton W S, et al. Optimizing Cancer Treatment Using Game Theory: A Review[J]. JAMA oncology, 2018.
[4] 李文桦. 晚期结直肠癌的化疗进展 [J]. 中国癌症杂志,2015,25(11):877-889.
[5] 刘皓, 林天歆.2020 版 EAU 前列腺癌指南更新解读之五 [J]. 中华泌尿外科杂志,2020,41(6):412-414.
[6] 孙晓莹, 马飞, 田朋飞, 李晓爽, 朱爱华, 庞若. 环磷酰胺节拍化疗治疗晚期乳腺癌的疗效及不良反应 [J]. 癌症进展,2020,18(9):924-927.
[8] 黎立喜, 马飞. 长春瑞滨在晚期乳腺癌节拍化疗中的研究进展 [J]. 癌症进展,2019,17(23):2757-2760,2764.
[9] 权亚萍, 张倩, 付曦, 文世民. 节拍化疗的作用机制及在晚期结直肠癌治疗中的应用进展 [J]. 山东医药,2019,59(8):93-96.
[10] 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会. 中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识 [J]. 中国癌症杂志,2019,29(11):910-920.

本文首发：原创作者：lin冷无冰