MRD与CDx！

⑴ 近日，中国首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》出炉（第18届肺癌高峰论坛），引领了一波国内MRD检测的热潮；

⑵ MRD的火爆引来了一窝蜂的“跟风”，越来越多的肿瘤基因检测公司将目光投向这一领域，其中不乏盲目跟风（蹭热度）的公司；

⑶ 据中美头部肿瘤基因检测公司数据分析，MRD的市场规模达150亿美元，是肿瘤治疗选择（用药指导）基因检测领域（45~60亿美元）的2~3倍，甚是令人心动，难怪大家会盲目跟风（蹭热度）；

⑷ MRD是一个术语，也是一个生物标志物，从成熟的血液肿瘤延伸到新兴的实体肿瘤，尚处于起步阶段，现在还没有非常完整的、整个测试体系建立起来。MRD的应用场景应该建立在完全缓解（CR）或根治的基础上（早中期相对公认，晚期不太公认），市面上现推出的血检ctDNA与MRD的检测是完全不同的两回事，只有ctDNA的LoD达到0.01%或0.02%这样一个水准，才能够说是在做MRD的检测（血检ctDNA不等于MRD，药物伴随的血检ctDNA LoD仅要求0.1%）；

⑸ 简言之，做MRD检测没有2管血（20ml血液或7.5ml血浆），都是在“耍流氓”（其他MRD检测方法，如MRDetect除外），不可能做到稳定检测出丰度≥0.01%或0.02%的ctDNA（每cm³肿瘤ctDNA VAF约为0.008%）；

⑹ 是不是抽2管血，匹配超深度测序（或饱和测序），能稳定检测丰度≥0.01%或0.02%的ctDNA就是MRD检测了呢？很明显不是，0.01%或0.02%的LoD只是MRD检测的基本要求。MRD检测的ctDNA突变位点如何选择？数量如何选择？变异类型如何选择？SNV？Indel？选驱动基因还是乘客基因？还是都可以？考虑克隆性？考虑可检测性？考虑突变丰度？MRD阳性的阈值（landmark/threshold）如何抉择？2个？4个？还是？对MRD检测的灵敏度和特异性有何影响？（如果MRD这么简单，还考虑多组学液体活检做啥？）

⑺ 再回头看，国内实体瘤MRD检测成熟了吗？有临床数据吗？大家自行判断；

⑻ 如果MRD检测这么简单，华大基因的5,000万美元是不是花的有点怨；

⑼ MRD检测方法开发出来之后，下一步要做的就是探索其真正的预测价值。因为迄今为止，已发表的数据表明，ctDNA指导的MRD评估是一种可靠的预后生物标志物，但缺乏支持ctDNA指导的MRD评估作为一种预测生物标志物的数据，即便写进结肠癌NCCN指南的ctDNA MRD也同样存在帮助患者选择辅助治疗的一些困难；

⑽ 所以，一个成熟应用于临床的MRD检测产品，需要做前瞻性的干预临床试验，并且把MRD作为一个CDx生物标志物来分析；

⑾ MRD能否成为CDx生物标志物？MRD检测产品能否成为药物的伴随诊断产品？能否通过检测比较MRD生物标志物阳性和阴性群体患者的药物效果来支持MRD生物标志物与药效预测的最大相关性？

伴随诊断（CDx）试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：

❐ 确定最有可能从特定治疗药物中受益的患者；

❐ 确定该药物相关严重不良反应风险增加的患者；

❐ 监控药物治疗反应，以便调整治疗并提高安全性或有效性。

⑿ FDA调查发现MRD可作为实体肿瘤的潜在生物标志物：微小残留病灶（MRD）作为替代终点或预测生物标志物。RECIST标准是有用的，但已经过时了，因此，迫切需要一种与二维变量测量无关的敏感标记物来快速有效地指导肿瘤治疗；

⒀ 2021年3月10日，Genentech宣布开始进行Atezolizumab（阿替利珠单抗）在MRD阳性膀胱癌中的III期临床试验IMvigor011，使用Natera的Signatera™ MRD作为伴随诊断（CDx）；

*Signatera用于鉴定术后MRD阳性的肌肉浸润性尿路上皮癌患者，以评估参与阿替利珠单抗作为辅助免疫疗法的IMvigor011研究；

⒁ 2020年12月10日，ESMO免疫肿瘤学虚拟大会2020报道了III期随机对照IMvigor010试验中，术后Signatera检测MRD阳性肌肉浸润性尿路上皮癌患者辅助辅助免疫疗法的数据，结果显示基于ctDNA评估的MRD阳性患者，疾病复发风险增高，并能受益于阿替利珠单抗的辅助免疫治疗（Signatera检测37%MRD阳性患者可从T药辅助治疗中获益；63%MRD阴性患者无法从T药辅助治疗中获益）；

⒂ 2021年3月24日，FDA再次授予Natera Signatera MRD检测的两个突破性设备认定（BDD），以开发MRD检测的新预期用途，支持其作为两个癌症药物III期临床试验的伴随诊断（连同2019年的BDD，Signatera共有三个BDD，可用于多种癌症类型和适应症）；

⒃ 根据突破性设备认定（BDD）计划，FDA将加速对威胁生命或不可逆转人类疾病的更有效治疗或诊断的新技术（Signatera MRD检测）的批准；

⒄ 伴随诊断是实现精准医疗的关键工具，它能够识别患者最有可能从特定疗法或疗法组合中受益的特定生物标记物（MRD），期待Signatera MRD的伴随诊断数据；

⒅ MRD检测，您心动了嘛？

参考资料： 

1.https://www.natera.com/company/news/natera-and-genentech-initiate-phase-iii-trial-using-signatera-as-a-companion-diagnostic-for-atezolizumab-in-early-stage-muscle-invasive-bladder-cancer/  

2.Christensen E, Birkenkamp-Demtröder K, Sethi H, et al. Early detection of metastatic relapse and monitoring of therapeutic efficacy by ultra-deep sequencing of plasma cell-free DNA in patients with urothelial bladder carcinoma. J Clin Oncol. 

3.Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, et al. Clinical outcomes in post-operative ctDNA-positive muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC) patients after atezolizumab adjuvant therapy. ESMO Immuno-Oncology Virtual Congress 2020 (9-12 December).

4.https://www.natera.com/company/news/fda-grants-two-new-breakthrough-device-designations-for-nateras-signatera-mrd-test/