Science子刊：中国医学科学院胡卓伟等发现三阴性乳腺癌治疗新靶点FGD5

2021-03-31 生物世界

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大多数 基底样乳腺癌 （Basal like breast cancer, BLBC ）是 三阴性乳腺癌 （TNBC），三阴性乳腺癌作为乳腺癌的其中一种亚型，约占总体乳腺癌人群的10-20%，其雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2 表达均为阴性。

这类乳腺癌恶性程度高，容易出现内脏转移，复发风险大，预后较差，且既往缺乏有效的专项治疗策略，素有最“毒”乳腺癌之称。因此，寻找和探索有效靶向疗法成为当务之急。

2021年3月24日，中国医学科学院医药生物技术研究所 胡卓伟 研究员、李珂副研究员和花芳研究员作为共同通讯作者，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为： Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability 的研究论文。

研究结果显示Rho鸟苷酸交换因子家族成员 FGD5 通过调节表皮生长因子受体 （ EGFR ）表达维持肿瘤干细胞样性状，促进基底样乳腺癌 （BLBC）发病、疾病进展和治疗抵抗。该研究为BLBC关键靶点的发现及疾病治疗提供新思路。

研究显示，EGFR信号通路在三阴性乳腺癌 （TNBC）细胞中异常活化，其表达量与TNBC患者不良预后呈正相关。虽然敲除EGFR抑制TNBC细胞生长及其他侵袭特性，但EGFR靶向抑制剂（吉非替尼、拉帕替尼）在TNBC患者中的临床治疗效果并不理想，这可能跟TNBC患者中EGFR敏感突变率较低有关。

此外，EGFR表达上调与其基因拷贝数增加无直接关联，提示EGFR的高表达可能与其蛋白降解调节异常相关。因此，探究EGFR蛋白稳定性调控机制具有较好的抑制BLBC发生发展的研究前景。

早期研究表明，Rho鸟苷酸交换因子家族成员FGD5可能是乳腺癌新的预后指标，提示其可能与乳腺癌发病及进展存在密切联系。

该研究团队首次证明FGD5在BLBC组织样本中高表达且与其不良预后呈正相关。他们利用原代乳腺癌细胞、肿瘤类器官和人源肿瘤异种移植模型（PDX），发现敲除FGD5抑制BLBC细胞的干性、侵袭能力及增殖活性，同时增加药物敏感性。

使用三转基因小鼠模型（Fgd5^K14;loxpWnt），进一步发现乳腺上皮特异性敲除Fgd5降低自发TNBC小鼠模型肿瘤发生率，并延长该模型小鼠生存周期。该研究还显示特异性敲除Fgd5降低乳腺上皮干细胞的数量和功能。

以上结果表明FGD5通过维持肿瘤起始细胞（TICs）的数量以及成瘤能力参与BLBC发病和疾病进程。

基于以上研究，该团队进一步发现BLBC中高表达FGD5与EGFR相互作用，干扰E3泛素连接酶ITCH介导的EGFR泛素化和降解，从而抑制BLBC细胞增殖活性、侵袭和自我更新能力。

研究团队基于FGD5-EGFR相互作用结构域，筛选到一段打断该相互作用的先导肽。在动物实验中，先导肽显示出比常规化疗较优的抑制BLBC疾病进展的药效活性。

总的来说，该项研究不仅首次证明FGD5是维持肿瘤起始细胞活性的关键分子，提示其可以作为BLBC亚型乳腺癌的潜在治疗靶点；还研发出靶向EGFR降解的治疗性多肽，为BLBC的治疗提供新策略。

胡卓伟研究员、李珂副研究员和花芳研究员为共同通讯作者，李珂副研究员、博士研究生张婷婷和硕士研究生赵晨曦为共同第一作者。该研究获得多项国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金以及万人计划青年拔尖人才项目的资助。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb2914.full

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