一叶知因丨基因科普之激酶和激酶抑制剂

“一叶知因”用通俗易懂的语言介绍专业的行业知识，让每一位大众都能够了解基因，了解自己，了解生活。“一叶知因”会结合简短视频，从大众的视角陆续对基因相关术语进行科普，让每一个大众/顾客/消费者都能够认识基因，了解基因，了解精准医学。

从事肿瘤基因检测的专业人士及从事肿瘤诊疗的临床医生，只要接触到靶向药物，就一定会知道激酶抑制剂，其中以受体络氨酸激酶抑制剂最为大家熟悉，比如EGFR-TKI（吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，奥西替尼等），BCR-ABL TKI（伊马替尼等）等。那么什么是激酶？什么是激酶抑制剂呢？

激酶是控制许多细胞功能的关键酶，在人类基因组中大约有518种激酶编码基因，负责磷酸化底物蛋白的氨基酸残基（丝氨酸，苏氨酸以及酪氨酸）中的羟基受体转移的化学过程，调控细胞内的信号传导过程，如细胞的生长、分化、凋亡。

异常的激酶活动会触发不适当的信号传导以及不可控的细胞生长，从而引发多种疾病，尤其是癌症。在癌细胞中，这些激酶经常过度活跃，使相应的调节机制难以正常发挥作用，因而异常的细胞不受控制地增殖。

▲ 激酶激活导致癌细胞信号通路持续激活

蛋白激酶是经过很多实验和事实验证的有效的抗癌药物靶点。在过去的30年里，人们将激酶作为药物靶向目标进行了深入的研究，并取得了很大的成效。统计至2018年初，已有38种激酶抑制剂药物获批上市。其中以受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTK）抑制剂居多，比如EGFR，KIT，PDGFR，MET、HER2、BCR-ABL抑制剂等。（PMID：29545548）

▲ 激酶抑制剂在不同的生物过程和新的治疗领域

自2001年FDA批准用于慢性粒细胞白血病治疗的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼上市，由于其良好的选择性和相对较弱的副作用，开启了激酶抑制剂的研究热潮。

▲ 伊马替尼的作用原理：伊马替尼是ATP的竞争抑制剂，它结合在激酶的ATP结点，竞争性和选择性地封锁，阻止ATP向酪氨酸基团转移，从而抑制激酶活性，有效杀死慢性粒细胞白血病癌细胞。

什么是激酶？  

激酶是一种将磷酸盐基团（磷酸基团）转移到其他蛋白质上的蛋白质。

磷酸盐是一组含有磷和氧元素的原子。

▲ 磷酸盐结构

激酶从ATP这样的特殊分子中获得磷酸基团。ATP是三磷酸腺苷（Adenosine ）的缩写，是细胞能量的储存形式。（在生物体内能量的转换和传递中，ATP是一种关键的物质。生物体的一切生命活动都离不开ATP。ATP是生物体内直接供给可利用能量的物质，是细胞内能量转换的"中转站"，各种形式的能量转换都是以ATP为中心环节的。）

▲ ATP：三磷酸腺苷

激酶把磷酸基团转移到某些氨基酸上。这些氨基酸是丝氨酸（Serine），苏氨酸（Threonine）和酪氨酸（Tyrosine）。激酶负责磷酸化底物蛋白的氨基酸残基（丝氨酸，苏氨酸以及酪氨酸）中的羟基受体转移的化学过程，调控细胞内的信号传导过程，如细胞的生长、分化、凋亡。

▲ 激酶将磷酸基团转移至某些氨基酸上

蛋白质上的磷酸基团是一种信号，可以用来在细胞内传递信息。许多激酶蛋白还有其他功能。在这些蛋白质中，转移磷酸基的部分是激酶部分。

什么是激酶抑制剂？  

激酶抑制剂阻止或减慢激酶结构域的活性。激酶结构域是一些蛋白质的片段。从细菌到人类的一切生物都携带有激酶结构域的蛋白质。

▲ 激酶结构域

激酶结构域的蛋白质能够执行许多任务。例如:

✦ 它们帮助糖转化为能量。

✦ 它们告诉蛋白质开始或停止它们的工作。

✦ 它们可以在细胞内传递信号。

▲ 激酶结构域的功能

激酶抑制剂通常是阻止激酶域发挥作用的药物。激酶抑制剂的使用能够成功地控制或延缓某些癌症中的肿瘤生长。

抗生素通常是激酶抑制剂，这些药物可以阻止或减缓细菌中帮助它们生长的激酶蛋白。

▲ 抗生素通常是激酶抑制剂

在某些癌症中，激酶域可能会超时工作。这会导致细胞生长失控。激酶抑制剂药物便可以减缓或阻止癌症的生长。

▲ 肿瘤的激酶抑制剂主要是受体络氨酸激酶抑制剂，能够控制或延缓癌细胞的增殖。

近十年来，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼、厄罗替尼、奥西替尼为代表的分子靶向治疗药已经成为晚期非小细胞肺癌不可或缺的治疗方法，在用靶向药前必须先做基因检测。常见的多激酶抑制剂，在临床使用时，通常无需做基因检测，比如索拉非尼，瑞戈非尼等。