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癌细胞对这种氨基酸上瘾，阻断它的摄取，饿死癌细胞

2021
03/22
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许多治疗黑色素瘤的靶向药物，往往在使用几个月后就会出现耐药性，从而导致疗效降低。而免疫疗法虽然前景广阔，但并非所有患者都有繁用，而且同样也会出现耐药性。

撰文 | 王聪
编辑 | nagashi
排版 | 水成文

癌症的一个关键标志就是癌细胞新陈代谢的改变，这对癌症的发生发展机制和治疗耐药性至关重要。对于许多癌细胞来说，它们需要摄入大量的 谷氨酰胺 为自身快速生长和分裂供应能量。

癌细胞摄入谷氨酰胺依赖于谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5的介导，实际上，许多癌症中SLC1A5表达增加，而且这种表达增加也与较差的生存率相关。

癌细胞对谷氨酰胺的依赖也被称为“ 谷氨酰胺成瘾 ”，阻断谷氨酰胺的摄取，癌细胞将陷入停滞状态甚至死亡，因此，阻断谷氨酰胺摄取成为治疗癌症的一种有希望的策略。

近日，美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所的研究人员在 Molecular Cancer Therapeutics 期刊发表了题为： Identification and Characterization of IMD-0354 as a Glutamine Carrier Protein Inhibitor in Melanoma 的研究论文。

该研究确定了一种名为 IMD-0354 的小分子候选药物，该药物通过靶向谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5， 抑制癌细胞摄入谷氨酰胺，阻断了癌细胞的重要能量来源，从而减缓癌细胞生长 。

由于谷氨酰胺是许多不同类型癌细胞的重要能量来源，因此该药物有望为多种类型的癌症治疗提供新方法 。


该研究聚焦在黑色素瘤，在过去十年里，人类在黑色素瘤的治疗方面取得了长足进步，尤其是以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法成功应用于黑色素瘤的治疗。

然而，癌症免疫疗法对大多数癌症患者无效，而且，随着治疗的进行，许多癌症患者出现抵抗力，这已成为成功治疗黑色素瘤的主要障碍。

饿死癌细胞

现在，科学家们已经知道快速生长的肿瘤能够重新编程其新陈代谢，以产生额外的能量来生存和生长。通常情况下，癌细胞通过SLC1A5蛋白将氨基酸谷氨酰胺转运到癌细胞用于能量代谢。

基于这一发现，许多癌症研究人员致力于寻找能够阻断SLC1A5并降低谷氨酰胺水平的药物，希望通过这种方法来饿死癌细胞。

7000分之一

基于上述想法，研究团队从7000种能够干扰SLC1A5功能的小分子化合物中进行筛选。研究团队首先从中筛选到了20个有希望的化合物，然后根据它们抑制SLC1A5到达细胞膜的能力，选中了其中一个—— IMD-0354 。

细胞实验证实，IMD-0354是一种有效的谷氨酰胺吸收抑制剂，能够持续降低细胞内谷氨酰胺水平。

然后研究团队对IMD-0354的抗癌效果进行一系列验证，体外细胞实验和小鼠模型实验均表明， IMD-0354能够显著抑制黑色素瘤生长 。

研究团队进一步发现，IMD-0354在抑制谷氨酰胺摄取的同时，还能够减弱mTOR信号转导，抑制黑色素瘤细胞生长，并诱导细胞周期停滞，增强其自噬和凋亡。

此外，研究团队还发现，IMD-0354与谷氨酰胺酶1 （GLS1） 抑制剂或乳酸脱氢酶A （LDHA） 抑制剂联用，可增强黑色素瘤细胞的死亡。

应用前景巨大

许多治疗黑色素瘤的靶向药物，往往在使用几个月后就会出现耐药性，从而导致疗效降低。而免疫疗法虽然前景广阔，但并非所有患者都有繁用，而且同样也会出现耐药性。

在这项研究中，研究团队证实了靶向SLC1A5可以阻断癌细胞摄取谷氨酰胺，有效减缓癌细胞生长，由于许多类型癌症都依赖于谷氨酰胺来存活，因此， IMD-0354 有望用于治疗许多不同类型的癌症。

据悉，研究团队接下来将重点完善IMD-0354，改善其生物物理特性，并加快该候选药物的临床前评估。

论文链接：
https://mct.aacrjournals.org/content/early/2021/02/25/1535-7163.MCT-20-0354  
本文由作者自行上传，并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系（邮箱：nanxingjun@hmkx.cn）
关键词:
谷氨酰胺,黑色素瘤,免疫疗法,氨基酸,癌症,药物,靶向

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