小药谈CAR-T：CAR-T与多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是一种在大多数病例中无法治愈的恶性肿瘤，其特征是骨髓中克隆性浆细胞不受控制的增殖，产生异常数量的单克隆免疫球蛋白（Ig）导致终末器官损害（高钙血症、肾功能不全、贫血和/或溶骨性病变）。MM是第二常见的血液系统恶性肿瘤，约占所有癌症类型的1%，发病率为每年每100000人中6-7例。

随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiD）和单克隆抗体（mAb）等新型药物的引入，这种疾病的治疗方式范围已经大大扩充。尽管有了这些重大进展，大多数MM患者最终还是复发并对治疗产生了耐药性。在这方面，新的利用固有免疫系统对抗恶性细胞的免疫治疗方法已得到开发。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗已成为B细胞肿瘤的有效治疗策略，具有显著的疗效和可控制的毒性。在80年代末90年代初，人们开始研究CAR-T技术。Kuwana等人构建了一个连接Ig来源可变区和T细胞受体来源恒定区的嵌合受体分子。Eshhar等人由于在恶性转化过程中经常观察到MHCⅠ类分子的减少或丢失，因此将CAR设计成一种工具，使T细胞具有强大和特异的抗肿瘤功效，以克服MHC限制性T细胞活化在癌症治疗中的局限性。在过去的20年里，该领域的努力集中在改进CAR-T的设计，以提高CAR-T细胞的有效性和体内持久性。自2003年以来，CD19靶向的第二代CARs已经开发出来，并随后在B细胞恶性肿瘤中进行了测试。2017年，FDA批准了两种CD19 CAR-T细胞产品，其依据是两项关键性研究的结果，这两项研究在急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中显示出显著效果。

在MM，CAR-T细胞治疗仍处于初级阶段。第一批临床研究调查了复发/难治性MM患者中针对lewisy抗原、CD19、CD138和游离轻链的CAR-T细胞疗法。最近，针对BCMA靶向的CAR-T细胞疗法展示了极富前景的临床结果。人们赋予了极大的热情和大量的努力，以确定CAR-T细胞治疗MM的最佳靶抗原。治疗MM的CAR-T细胞疗法已初现曙光。

BCMA（CD269；TNFRSF17）是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，这种184个氨基酸的糖蛋白在B细胞成熟和分化为浆细胞中起主要作用。在正常人体组织中，BCMA蛋白和mRNA几乎只发现在浆细胞上，并且在浆细胞恶性转化过程中选择性地过度表达，促进肿瘤细胞生长、存活和耐药性的发生，主要通过激活NFκB、AKT、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、STAT3，和MAPK细胞内信号转导级联反应。无论是细胞系还是患者样本，BCMA在MM细胞表面的一致性上调和唯一性，使得BCMA成为MM药物发现和开发的一个引人注目的目标。几项针对RRMM患者的不同BCMA-CAR-T细胞结构的临床试验正在进行中，目前已有的数据令人鼓舞。

在美国国家癌症研究所（NCI）进行的第一项人体1期临床试验（NCT02215967）使用了CD28共刺激域的抗BCMA CAR-T细胞产品。这项1期剂量递增试验分析了4种剂量水平：0.3×10⁶、1×10⁶、3×10⁶和9×10⁶ CAR-T细胞/kg。患者在BCMA-CAR-T细胞输注前接受环磷酰胺（Cy）和氟达拉滨（Flu）治疗。24例接受深度治疗的RRMM患者，其中16例接受了最高剂量的治疗。最低剂量显示最小的抗MM活性，总有效率（ORR）为20%；然而，在最高剂量水平下，ORR为81%，63%的患者获得非常好的部分响应（VGPR）或更好，无事件生存期（EFS）为31周。值得注意的是，所有获得部分响应（PR）或更好的患者都经骨髓流式细胞术发现为最小残留病灶（MRD）阴性。关于不良事件（AE），前两名接受最高剂量治疗的患者出现严重细胞因子释放综合征（CRS），因此决定限制为骨髓浸润率低于30%的患者。然而，在94%的患者中观察到CRS（38%的患者分级≥3%，无CRS相关死亡）；而神经毒性仅限于严重CRS环境下的混乱或谵妄（19%的患者中≥3级）。本试验首次证明了BCMA-CAR-T细胞对RRMM有效，并且首次描述了BCMA-CAR-T细胞输注后骨髓瘤细胞的BCMA消失。然而，CRS的高发病率和随后对低恶性细胞负荷患者的资格限制，强调了进一步优化这种细胞产品的必要性。

JNJ-68284528（LCAR-B38M；JNJ-4528）在BCMA靶向T细胞治疗中是独一无二的，它是由南京传奇生物科技公司开发的一种双表位结合载体，针对两个BCMA表位（VH1和VH2）以提高对BCMA表达细胞的亲和力。在JNJ-68284528的LEGEND-2第一阶段试验（NCT03090659）中，57名平均接受过三种治疗的患者的ORR为88%，PFS为15个月。83%的受试者出现CRS，主要是1级或2级。CARTITUDE-1期Ib/II试验（NCT03548207）中21例可评估的RRMM患者的报告结果与LEGEND-2研究中的结果相似（OR为91%，无PFS，CRS为88%）。2019年，由于这两项试验，EMA授予JNJ-68284528优先药物资格，FDA授予该药物突破性疗法资格。CARTITUDE-2（NCT04133636）和CARTITUDE-4（NCT04181827）是进一步研究JNJ-68284528对RRMM患者疗效的附加试验。值得注意的是，后者是第三阶段的研究，目的是将CAR-T产品与标准三联疗法进行比较。

CART-BCMA是宾夕法尼亚大学开发的一种带有BCMA全人源单链抗体和4-1BB共刺激分子的CAR-T。在一项包括25名深度治疗的RRMM患者的1期临床试验（NCT02546167）中进行了测试。这项试验分析了三个连续的队列：队列1，仅1×10⁸到5×10⁸的CART-BCMA；队列2，Cy1.5g/m2加上1×10⁷到5×10⁷的CART-BCMA细胞；队列3，Cy1.5 g/m2加上1×110⁸到5×10⁸的CART-BCMA细胞。纳入试验并不需要在MM细胞上有预先指定水平的BCMA表达。在32%的3级或4级的患者中，88%观察到CRS，所有这些患者都接受了最高剂量的CAR-T细胞治疗。神经毒性发生率为32%，重度神经毒性（12%为3级）与高肿瘤负荷、高剂量CAR-T细胞和3、4级CRS有关。1例患者死于4级CRS并发念珠菌病和疾病进展。ORR为48%（队列1为44%，队列2为20%，队列3为64%）。队列1、2和3的平均PFS（mPFS）分别为2.1、1.9和4.2个月，队列1、2和3的中值OS（mOS）分别为11.8个月和16.3个月以及未达到。响应与较高的生产前CD4+/CD8+T细胞比率和CD45RO−CD27+CD8+T细胞的频率相关，这表明低分化、更幼稚或类似干细胞记忆T细胞的富集对于改善这种抗BCMA CAR-T细胞产品的结果非常重要。在对治疗有反应的患者中，观察到BCMA表达减少，随后随着病情进展而增加。

Idecabbtagene vicellel（bb2121；Ide cel）是一种融合到CD137（4-1BB）共刺激和CD3ζ信号转导域的抗BCMA单链抗体。继2017年被FDA指定为突破性治疗后，bb2121已被纳入一系列阶段性试验中，分别命名为KarMMa-1至KarMMa-4（NCT03361748、NCT03601078、NCT03651128和NCT04196491）。KarMMa-1中前33名RR骨髓瘤患者（NCT02658929）的数据显示ORR为85%，包括15名完全缓解的患者，尽管其中6名随后复发。本研究的平均PFS为11.8个月。此外，在本研究中，100%（16/16）的可评价应答者部分表现出MRD阴性。不良反应报道有血液学3级或4级（主要是中性粒细胞减少症）以及神经毒性（42%）， 76%的患者出现CRS。KarMMa-2试验的数据显示， 128名可评估的RRMM患者平均PFS为8.6个月，患者的ORR达到73.4%，CR达到31.3%，毒性特征与早期报告的相似。基于这些数据，9月22日，百时美施贵宝（BMS）和Bluebirdbio联合宣布，美国FDA已接受idecabtagenevicleucel的生物制品许可申请（BLA）并授予优先审评资格。

bb21217是下一代的构建，它采用了与bb2121相同的慢病毒设计，但在体外培养过程中添加了额外的PI3K抑制剂结构域（bb007）。这种生产改进已经被证明通过丰富最终的记忆样T细胞群，显著增强基于CAR T细胞的免疫治疗，从而增强T细胞的耐久性和效力。目前，bb21217处于RRMM患者一期剂量递增试验（NCT03274219）。到目前为止，在这项试验中，已有22名患者报告了不良事件数据，其中13名患者出现了CRS，5名患者出现了神经毒性，两种毒性都得到了解决。在18例可评估的患者中，有15例观察到临床反应，尽管随后有6例复发。在6个月时被评估的8名患者中，有6名患者检测到CAR-T细胞的持续存在，而2名患者在18个月后检测到CAR-T细胞水平。

JCARH125是一种抗BCMA CAR-T细胞产品，具有全人类单链抗体和4-1BB共刺激域。它还含有一个截断的表皮生长因子受体（EGFRt）作为选择标记和安全开关。该结构减少了抗原非依赖性耗竭，且不受sBCMA的抑制。制造工艺针对纯化的CD4+和CD8+CAR-T细胞的特定成分进行优化，以富集用于中央记忆表型细胞。第1/2阶段临床试验（NCT03430011）目前正在进行中。试验报告了44例RRMM患者的资料，平均随访时间为11周。80%的患者观察到CRS，CRS分级≥3的占9%，而神经系统事件出现的患者占25%，分级≥3的占7%。整个队列的ORR为82%，≥CR占27%。最近在ASCO上公布了62例使用JCARH125治疗的患者的最新结果，这些患者的高剂量水平为300、450和600×10⁶CAR-T细胞。41%有高危细胞遗传学特征，94%为三重耐药。CRS阳性率89%，CRS≥3级为3%，神经毒性为13%，≥3级为3%。就疗效结果而言，所有剂量水平的ORR分别为92%和36%达到≥CR，并且在中位数随访9.5个月后，300×106 CAR-T细胞队列的mPFS为9.3个月。据估计，第二阶段试验的招募工作将于2021年完成。

P-BCMA-101于2019年获得FDA孤儿药认证，是一种完全人性化的抗BCMA CAR-T细胞产品，其中CD3ζ/4-1BB信号结构域与非免疫球蛋白Centyrin®支架融合。相比之下，这种结构比免疫球蛋白上的结构更小，具有更高的结合亲和力，改善了稳定性，降低了免疫原性，降低了生产成本。这些质量归因于在制造过程中使用了基于转座子（piggy-BAC®）的技术，而不是病毒载体。此外，临床前研究表明，这一过程产生了T干细胞记忆细胞（Tscm）的优势，这为延长治疗寿命提供了可能性。对12例重度预处理的RRMM患者进行的P-BCMA-101的I期试验（NCT03288493；PRIME）显示，6名接受评估的患者的ORR为83%，其中1人经历了2级CRS。尽管更多更充分地支持该药有效性和安全性的数据尚未出现，该药物的赞助人(Poseida Therapeutics）已经设计并实施了一项15年的随访研究，以深入探讨这些问题（NCT03741127）。P-BCMA-101的后两个试验也值得注意，它们通过诱导caspase-9，将remiducid作为一种安全开关凋亡激活剂。

CT053和CT103A是基于慢病毒载体的BCMA靶向CAR-T细胞结构，包含一个完全人源单链抗体、CD8α铰链以及跨膜区、4-1BB共刺激和CD3ζ激活域，目前由CARSgen Therapeutics开发。FDA已经授予CT053再生医学高级治疗（RMAT）称号，这是基于在中国（NCT03975907）和美国（NCT03915184）正在进行的试验的初步结果，这些RRMM患者先前接受了四种治疗方案。CT103A在中国正在研究RRMM（ChiCTR1800018137）。在第一阶段试验中，接受CT103A治疗的前16名患者的ORR为100%。

最近进入RRMM试验的其他BCMA靶向CAR-T细胞平台包括Arcelix的CART-ddBCMA，其中单链抗体结合域被专有的可溶性蛋白抗原受体X-连接体（sparX）取代（NCT04155749）；Descartes-08，一种CD8+T细胞制剂，其共刺激结构域尚未公开（NCT03448978）。

与标准单链抗体设计模式明显不同的是BCMA靶向CAR，被命名为FHVH-BCMA-T（FHVH33-CD8BBZ），它包含一个完全人源纯重链结合域（FHVH33）。这种结构，通过消除与接头连接的轻链，被认为可以降低受体免疫反应的风险。该药物在12名患者中进行的试验（NCT03602612）的初步结果显示，有10名受试者中出现客观响应。虽然12例患者中有11例出现CRS，但只有1例被认为是3级，这一点已通过tocilizumab得到解决。

存活期短，加上CRS的高风险和其他剂量限制性的不良反应，仍然是MM中自体接种BCMA靶向CAR-T细胞的缺点之一。为了缓解这些问题，一些CAR-T细胞的研究者将他们的注意力转向了使用健康捐赠者的T细胞的“现成”同种异体产品的潜在开发。一个这样的例子是ALLO-715，其生产过程使用了专利的转录激活物样效应器核酸酶（TALENTM），用于位点特异性BCMA基因编辑技术，旨在限制最终产品中的T细胞受体介导的免疫反应。在小鼠模型的临床前试验得到令人满意的结果之后，ALLO-715被推进到一期试验（NCT04093596），已经开始招募患者。ALLO-715值得注意的是，它将一种基于CD20的模拟物作为一种利妥昔单抗激活的安全开关，激活该开关可通过ADCC和CDC特异有效地消除CAR-T细胞，以减轻毒性。这是第一个使用基于CD20的方法的抗BCMA CAR-T细胞产品。这项试验还值得注意的是它使用了抗CD52抗体ALLO-647作为选择性淋巴清除剂。

另一个正在为RRMM开发的异体BCMA靶向CAR-T细胞候选物是PBCAR269A，它是Precision BioSciences专有的ARCUS®核酸酶基因编辑平台的产品，该平台基于归巢内切酶I-CreI支架。在2020年，PBCAR269A被推进到基于骨髓瘤的I期试验（NCT04171843），该试验基于公司针对其他癌症的同种异体CAR-T细胞组合中的另外两种产品的数据：PBCAR0191（NCT03666000）和PBCAR20A（NCT04030195），分别针对CD19和CD20。

CD19（又称B4）是一种B细胞特异性跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。它是一种增强B细胞受体反应的共刺激分子，因此在B细胞的选择和分化中起着重要作用。CD19几乎在B细胞发育的所有阶段都表达，但仅在一小部分骨髓瘤细胞上表达。研究表明，抗CD19CAR-T细胞可在体外清除CD19阳性骨髓瘤细胞。一项结合抗CD19 CAR-T（CTL019）细胞和大剂量melphalan及自体干细胞移植治疗RRMM患者的临床试验（NCT02135406）表明，CTL019可以改善标准多发性骨髓瘤治疗的响应时间。

信号转导淋巴细胞活化分子家族成员7（SLAMF7）又称CD2亚群1（CS1）、CRACC和CD319，是一种糖基化细胞表面蛋白，属于SLAM家族，在正常浆细胞和异常浆细胞（如MM细胞）上表达。它在骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附中起着重要作用。一些临床前研究表明，利用SLAMF7靶向CAR-T细胞可以在体外和体内有效地消除MM细胞。针对MM的抗SLAMF7CAR-T细胞的I期临床试验已于2019年5月开始在美国招募志愿者（NCT03958656）。

CD229又称信号转导淋巴细胞活化分子家族成员3（SLAMF3）和Ly9，是免疫球蛋白超家族成员之一。它是一种在B细胞、T细胞和自然杀伤细胞上表达的表面受体，通过自配基结合调节这些细胞的激活和细胞毒性。在所有MM患者的肿瘤细胞和MM前体细胞上表达，并对MM细胞的生存起到重要作用。在体内和体外，抗CD229 CAR-T细胞对MM细胞表现出强烈的细胞毒性和选择性。

CD38是一种在淋巴细胞、髓细胞和一些非造血组织中低表达的跨膜糖蛋白。但它在MM患者的MM细胞上高度表达。与正常血细胞和白血病细胞的成熟，以及细胞与内皮细胞的粘附、细胞内钙调节和信号转导有关。更重要的是，一些研究表明，CD38是肿瘤发展的积极信号，因为它在免疫抑制性的腺苷产生中起着重要作用，也就是说，它将促炎细胞的外部环境转化为富含腺苷的抗炎环境，因此，抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤发展。体外结果表明，抗CD38 CAR-T细胞可有效清除从患者分离的MM细胞系或原代MM细胞，并且在异种移植模型中也观察到体内抗CD38 CAR-T细胞的强大抗肿瘤作用， RRMM中抗CD38 CAR-T细胞的第一阶段单剂量递增安全性研究正在进行中（NCT03464916）。

CD138，也称为Syndecan-1、SDC1和SYND1，是一种细胞表面表达的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，属于Syndecan家族。在上皮细胞、分化浆细胞和MM细胞上大量表达。CD138参与细胞增殖、迁移、细胞粘附，细胞-基质相互作用和形态发生。此外，它与生长因子，如肝细胞生长因子和表皮生长因子结合，促进骨髓中恶性细胞的生存和增殖，与胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）和αVβ5整合素协同作用，防止骨髓瘤细胞凋亡。有一项临床试验使用CD138 CAR-T细胞治疗5例RRMM患者，结果显示4名患者病情稳定（NCT01886976）。另一项使用抗CD138 CAR-T治疗RRMM患者的临床试验正在进行中（NCT03672318）。

孤儿G蛋白偶联受体C族5组成员D（GPRC5D）是一种新型的表面受体，其在正常组织中的表达仅限于毛囊，但在MM患者的骨髓中也有表达。临床前试验表明，抗-GPRC5D CAR-T细胞可在体外清除骨髓抽吸获得的原始MM细胞，并可在人多发性骨髓瘤异种移植模型中根除MM细胞。

自然杀伤细胞2组成员D（NKG2D）是一种重要的激活受体，能识别多种配体，包括正常细胞不存在的NKG2D配体。NKG2D配体存在于多种恶性血液病中，包括MM。NKG2D配体通过阻止细胞内蛋白质的降解，在NK、γδ+和CD8+T细胞介导的转化细胞的免疫应答中起着重要作用。在小鼠中的研究表明，NKG2D CAR-T细胞在根除已建立的MM和诱导抗肿瘤复发的免疫方面有效。然而，在一项涉及用NRG2D CAR-T细胞治疗5例RRMM患者的I期临床试验（NCT02203825）中，患者没有得到响应。

透明质酸受体CD44是一类在血液肿瘤中过度表达的膜糖蛋白。虽然CD44是普遍表达的，但其选择性剪接异构体仅限制表达在肿瘤细胞中。特别是在MM细胞系中广泛表达的亚型变体6（CD44v6），在正常细胞（包括活化的T细胞、角质形成细胞和单核细胞）上低表达。研究表明，抗CD44v6 CAR-T细胞在体内和体外对多发性骨髓瘤具有很强的抗肿瘤作用。一项开放标签、多中心I/IIa期临床试验预计将于2018年第四季度开始，用于用抗CD44v6 CAR-T细胞治疗RRMM患者。

B淋巴细胞和大多数低度淋巴瘤细胞表达带有κ轻链或λ轻链的单克隆免疫球蛋白。研究表明，抗-κ轻链CAR-T细胞在体外和体内对Ig肿瘤细胞系具有细胞毒性作用。在一项包括用抗κ轻链CAR-T细胞治疗7 MM患者的I期临床试验（NCT00881920）中，4名患者病情稳定，持续2-17个月。

CD56在骨髓瘤细胞中高表达，但在正常浆细胞中不表达。CD56在中枢和外周神经系统的表达与神经毒性有关。在早期临床试验中，抗CD56免疫毒素lorvotuzumab mertansine在37例RRMM患者中显示出一定的活性，但在约50%的患者中观察到相关的周围神经病变（123例）。有趣的是，在一个评估CD56 CAR-T细胞治疗横纹肌肉瘤的病例报告中，没有严重的不良事件报告。在一项临床前研究中，CD56 CAR-T细胞已被证明对骨髓瘤细胞有效。因此，靶向CD56的CAR-T细胞治疗为联合BCMA（NCT034734496，NCT03271632）等另一靶抗原的临床试验铺平了道路。

癌-睾丸抗原NY-ESO-1在多种恶性肿瘤中表达。一项对多发性骨髓瘤患者骨髓活检进行的基因表达谱研究表明，NY-ESO-1在60%的确诊患者和100%的复发患者中表达，尤其是在预后不良的患者中。相反，NY-ESO-1在正常组织中不表达，这使其成为免疫治疗的理想靶点。作为细胞内靶点，NY-ESO-1只能通过TCRs检测到，并且NY-ESO-1 TCR工程化T细胞在MM患者中的临床疗效已有报道。有趣的是，Schubert 等人通过生成一个识别肿瘤表面NY-ESO-1/HLA复合物的结构，使NY-ESO-1适合于CAR识别。NY-ESO-1 CAR-T细胞在体外对骨髓瘤细胞有效。目前，已经注册了一项用于评估MM中NY-ESO-1 CAR-T细胞安全性和有效性的1/2期临床试验（NCT03638206）。

在抗骨髓瘤的治疗序列中，CAR-T细胞治疗的最佳时机仍然是一个悬而未决的问题。最紧迫的未满足的临床需求仍然存在于具有广泛治疗病史的患者亚组，他们通常是多种药物的耐药患者，并且疾病具有高度侵袭性。然而，有人认为，在RR条件下产生的CAR-T细胞的临床疗效不如一线诱导治疗后的患者产生的高。事实上，最近对15个临床试验（其中14个在RRMM中，只有1个在NDMM中）的meta分析表明，CR率为36%，MRD阴性率为77%，mPFS为10个月。因此，到目前为止，各患者队列的治疗潜力是有限的。作为早期干预的CAR-T细胞治疗的实施似乎更有希望，特别是因为它被设计为单剂量治疗。然而，在过去的十年里，已经出现了多种高效的抗MM药物，这些药物正越来越多地应用于MM的一线治疗并提高生存率。因此，需要经过慎重的研究设计和较长的随访期，对单剂量CAR-T细胞治疗和连续的“常规”抗骨髓瘤治疗进行头对头比较。

这些数据对于CAR-T细胞治疗MM患者的命运至关重要，尤其是当考虑到社会经济因素的时侯。自体CAR-T细胞产品的生产是一个非常耗时、劳动和资源密集的过程，运输、储存和管理都需要特殊的先决条件。在这方面，努力生产“现成”的CAR-T细胞，并在经过认证的医疗设施进行标准化物流，是至关重要的发展。然而，CAR-T细胞的广泛应用需要一个良好的性价比，治疗费用预计与FDA/EMA批准的抗CD19 CAR-T细胞产品（Kymriah®475,000美元， Yescarta®373,000美元）的水平相当。对于这两种产品，临床与经济研究所（ICER）估计，每增加一个质量调整生命年（QALY）的成本效益低于15万美元，这通常被认为是成本效益的阈值。然而，长期有效性是决定产品成本效益的关键而未知的决定因素。因此，能否将CAR-T细胞疗法纳入MM的治疗策略将是未来CAR-T用于抗骨髓瘤治疗的决定性因素。

在过去的十年里，MM的治疗手段已经有了长足的发展，idecabtagene Vicleuel和其他CAR-T细胞产品也正在获得批准。然而，目前骨髓瘤治疗中CAR-T细胞的临床价值仍有待确定。除了各种先进的T细胞工程策略，将CAR-T细胞成功地纳入现有的治疗模式还必须考虑到临床和经济因素。病人的选择将是至关重要的，不仅是在病程的时间上，而且在疾病的特定因素，如髓外表现或细胞遗传学高危特征。此外，从生产能力和从白细胞分离到过继转移的时间间隔来看，制造的可行性将影响CAR-T细胞是否能在临床上扎根。虽然目前还没有这种细胞产品可用于治疗多发性骨髓瘤，但治疗费用预计与批准的CD19 CAR-T细胞产品相当。最终，更可靠的长期数据和理想的治疗潜力的证据将决定CAR-T细胞在这种疾病中的未来。因此，临床医生、研究人员和社会需要更加紧密的合作，以使患者的利益最大化。

参考文献：

1.  CAR T-Cells in Multiple Myeloma: State of the Art andFuture Directions. Front Oncol. 2020; 10: 1243.

2. Overview of anti-BCMA CAR-T immunotherapy for multiplemyeloma and relapsed/refractory multiple myeloma. Scand J Immunol . 2020Aug;92(2):e12910.

3. B-Cell Maturation Antigen (BCMA) as a Target for New DrugDevelopment in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Int. J. Mol.Sci. 2020, 21, 519.

4. clinicaltrials.gov

5. 各公司官网