抗感染：如何优化肺炎的抗感染治疗策略

 

 

1.在多重耐药菌泛滥的时代，临床医生应当根据药代动力学和药效学（PK/PD）来决定抗生素的剂量，从而最大程度上发挥抗生素的抗感染效果、减少毒副反应和耐药性。

2.目前推荐的抗感染策略无法适应所有的患者、所有的肺炎。

3.PK/PD是抗生素发展过程中一个核心内容，至关重要。

4.抗生素雾化给药能够使抗生素迅速的作用于呼吸道，并且能够迅速清除，从而能够减少耐药性和全身反应。

5.联合用药具有一定的协同作用，但仍需要进一步明确体外试验和临床反应是否一致。

6.目前没有证据支持对抗生素策略进行监测，而且各个医院之间监测手段缺少一致性，因此需要出台标准化指南来指导相关治疗。

在全世界范围，肺炎是第三大死亡因素，大约50%的脓毒症和感染性休克由肺炎引起。社区获得性细菌性肺炎（CABP）和医院获得性细菌性肺炎（HABP）具有很高的发病率、死亡率，治疗的住院时间长、费用高。呼吸机相关性的细菌性肺炎（VABP）可以延长住院时间和ICU时间，增加机械通气时间，增加死亡率。据统计，在2013年，整个美国花费在肺炎上的费用是95亿。尽管目前抗感染策略在不断进步，但是HABP和CABP治疗失败的概率仍然很高，分别是30-62%和2.4-31%。

有很多因素会导致肺炎的治疗失败，其中抗感染策略的选择是重要的方面。最重要的一点就是，所选用的抗生素需要对潜在的细菌有效。但是，多重耐药菌（MDR）的和泛耐药菌（XDR）的出现使得抗感染治疗非常棘手。保证抗感染有效性和避免不恰当使用光谱抗生素在临床上都很难操作，两者之间很难取舍。

ESKAPE（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属）细菌占据了HABP的80%，而且往往耐药。

【编者的话：肠杆菌科包含很多种与医学有关的菌属，它们能够在人体肠道内寄生，许多细菌是正常菌群以及条件致病菌，可以引起肠道内感染和肠道外感染，其中鼠疫耶尔森菌、伤寒沙门菌对人体致病性很强。埃希菌属主要是大肠埃希菌；志贺菌属包括痢疾志贺菌、福氏志贺菌等。肠杆菌属是正常肠道细菌，可以引起条件致病，治疗过程容易引起耐药，包括：阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、泰洛肠杆菌、阪崎肠杆菌】

与人类致病有关的肠杆菌科

肠杆菌科的特点

五种致病的大肠埃希菌

在选用合适的抗生素的同时，也需要选用合适的剂量。很多抗生素缺少治疗肺炎的适应症。治疗其他部位感染的抗生素剂量在肺部可能无法达到所需要的浓度。而且不同病人之间会有区别，比如肥胖病人、危重病人、肾脏清除能力增加的病人、接受器官移植的病人、接受透析或者ECMO的病人等，在这些病人身上，药物浓度会有变化，因此药物剂量就需要调整。

最佳的抗感染策略包括选取合适的抗生素、使用合适的给药途径、使用合适的药物剂量、抗感染时间合适。这种优化的抗感染策略能够有效地改善肺炎患者的预后。理想的抗感染需要将微生物对抗生素的反应最大化，同时减少药物毒素，避免耐药性。本文将依据PK/PD理论，讨论肺炎的合适的抗感染策略。

PK/PD研究如何在临床中决定最佳的药物使用剂量，决定个性化的治疗。IDSA/ATS推荐在治疗HABP/VABP的时候，使用PK/PD来决定药物剂量，但推荐等级是弱推荐。PK/PD指导抗生素临床应用，尽管这种方法的不足之处不够明确，但的确会增加患者的医疗花费和负担，目前缺少临床证据支持，所以目前推荐等级较弱。在目前的环境下，PK/PD指导个性化的抗生素调整应当被推荐，尽管其是否能够改善预后仍需要进一步讨论。

在多重耐药菌泛滥的时代，保证抗感染的效果至关重要。尽管目前有一些新型药物正在研发当中，但有一些药物缺少明确的适应症，一些药物在特定人群中无法使用。针对不同患者需要进行个性化的治疗，这就使得PK/PD的观点不可或缺。本篇文章强调药代动力学和药效学的临床观点，专注于如何进行最佳的抗感染治疗。

随着耐药菌越来越多，目前非常强调抗生素的正确使用。抗生素的正确使用是要建立在抗生素的药理学特点之上的。药代动力学（PK）是药理学的一个分支，研究药物在人体内的代谢、在人体不同组织内的浓度以及人体对药物的反应。药代动力学能够帮助建立给药剂量和血药浓度的量化关系，这非常重要，因为药物的浓度会决定患者的预后。PK模型建立在“室”的概念上。一室模型理论只有一个中央室，比如血浆，多室模型包含一个中央室和外周室，外周室可以是不同的远处的组织，比如脂肪、肺等。同时，药代动力学模型也可以不使用“室”模型，将患者当作一个完整整体来对待。

药物的浓度-时间曲线反应了药物的吸收、分布、代谢和清除。“吸收”描述了给药之后药物进入中央室的速度，比如口服给药之后，胃肠道吸收药物进入血液的速度。“分布”决定了药物在各个“室”之间转移、分布情况，这个过程是动态的、双向的。“代谢”描述了药物的转化、变形，“清除”描述了药物被转移出身体的过程。

药代动力学同样可以被药物的生化效能影响，比如药物的溶解度和水溶性。亲水性的抗生素能够分布在血管内和血管外组织，而亲脂性抗生素能够分布在脂肪组织和细胞内。

另外一个影响药代动力学特性曲线的是药物的蛋白结合率。结合在蛋白上的药物无法从中央室转移到周围室，无法和别的分子发生反应，因而，对于抗生素来说，只有不结合在蛋白上的抗生素具有抗感染效果。

一般来讲，偏酸的和PH正常的药物容易结合在白蛋白上，偏碱的结合在α-1酸性糖蛋白上。蛋白水平变化，比如低蛋白血症，会改变抗生素的游离浓度。

药代动力学模型能够帮助理解药物的分布特点。药物清除（Clear，CL）是药代动力学的一个参数，研究药物的代谢和清除，也就是单位时间内药物血浆浓度的变化情况。CL可以依据不同的器官进行个性化，在CL之后加用相应的器官名称缩写就行，比如肾脏CL（CLR）、肝脏CLH。分布容积（VD）是药代动力学的另一个参数，代表着药物分布的理论上的容积，比如静脉给药100mg达到了0.005mg/ml的血药浓度，那么分布容积就是20L。药物从中央室转移到外周室会增加分布容积。这些参数同时受到机体和药物特点的双重影响。这些参数能够帮助理解抗生素应用之后的血浆浓度、组织浓度，提供药代动力学曲线。

药代动力学曲线

药理学的另一个分支就是药效学（PD），它研究药物进入人体之后的作用效果，也就是药物能够带来什么样的变化、起到什么样的作用。抗生素的治疗效果取决于浓度时间曲线中，抗生素具体在哪一个点起作用，同时也受到微生物对抗生素的敏感性影响，也就是最低抑菌浓度（MIC）。体外模型已经阐明了体外抗生素和病原细菌的作用，但体内是否能够抗感染成功仍要取决于毒性、免疫反应和感染部位。尽管一些病人在使用抗生素后仍然无法控制感染，但使用药效学来指导抗生素的应用仍然可以带来一些益处。

依据药效学，抗生素被分为了3类：浓度依赖性、时间依赖性、混合性。对于浓度依赖性抗生素而言，浓度越高，效果越好，这类抗生素应该单次给用高浓度、给药间隔要长。时间依赖性抗生素的效果取决于药物浓度在MIC之上的时间，浓度高对于这类抗生素来说，没有更好的益处，这类抗生素应当持续输注，或者单次给药剂量较小、反复给药。对于综合性的抗生素来说，提高时间、增加浓度均不会有更好的效果，这类抗生素的效果取决于曲线下面积（AUC）。对于时间依赖性抗生素，需要关注浓度超过MIC的时间，也就是fT > MIC，对于浓度依赖性抗生素，需要关注最高游离浓度和MIC的比值，也就是fCmax/MIC，对于混合性抗生素，需要研究MIC上曲线下面积，也就是fAUC24h/MIC。需要注意的是，这些参数研究的都是游离的抗生素，而不是结合在蛋白上的抗生素，因为结合在蛋白上的抗生素是没有效果的。对于β内酰胺类和大环内酯类抗生素来说，fT＞MIC能够预测抗感染的效果，fCmax/MIC指标适用于氨基糖苷类、喹诺酮类、对粘菌素，而fAUC/MIC指标适用于万古霉素、恶唑烷酮类抗生素。

药效学同时需要考虑抗生素后效应（PAE），这种现象在发现青霉素的时候被描述出来，用来描述抗生素应用后细菌生长受限，比如抗生素被完全代谢之后，细菌仍然无法正常生长。氨基糖苷类抗生素的PAE效应最显著，可能是和这类药物不可逆的结合在细菌的核糖体上，从而起到PAE效应。对于β内酰胺药物来说，除了碳青霉烯类，在治疗革兰氏阴性菌的时候，没有抗生素后效应，但治疗革兰氏阳性菌的时候，有报道称其有抗生素后效应。

 抗生素的分类

测量抗生素的血药浓度能够提供重要的信息，如果能够同时获得分离出来的抗生素菌群的MIC数值，临床医生的抗感染策略就会变得更加有理有据。未结合的抗生素能够从毛细血管内穿出到达组织间隙，血浆浓度就能反应出组织浓度。然而有时候血药浓度不能反映组织浓度，肺组织药物分布情况比较特殊，不能够依据血浆药代动力学数值来体现。肺部组织本身含有多个“室”，比如肺泡上皮细胞、内皮细胞、肺间质、肺泡巨噬细胞。因此，对于肺部来说，有很多因素可以影响药物的穿透，影响药物到达感染部位浓度。首先，只有非结合的抗生素能够穿透气血屏障，达到肺组织内部，因此，对于肺部来说，药物弥散速度指的是药物穿透肺部的速度。这种速度受到药物的亲脂性、极性、扩散性等影响，可以通过Fick理论阐述。

就像先前提到的，亲脂性、小分子的抗生素比如利奈唑胺，相比于亲水性的抗生素比如万古霉素，能够够容易穿透肺组织。宿主因素也可以影响药物穿透肺组织，比如炎症反应、pH等。因此血浆药物浓度会和局部组织浓度有区别。还有，即便是对于同一个肺，组织浓度在疾病状态、健康者当中也有所不同，表明肺是一个不均一的组织，尤其是肺部感染的时候，肺部组织的药物浓度可以在肺组织不同部位波动。

鉴于以上情况，肺泡上皮细胞液体（epithelial lining fluid ，ELF）药物浓度可以更好的反应出药物渗透到肺组织的情况。可以通过支气管肺泡灌洗液来实现ELF的测量，鉴于支气管肺泡灌洗会对肺泡液体进行稀释，可以通过灌洗液的尿素浓度和血液的尿素浓度来进行矫正，因为尿素可以自由穿过血液和肺泡。VELF ＝ VBAL * UreaBAL/Urea serum。这项技术具有一些限制。在进行液体矫正的时候，需要假定抗生素和尿素能够穿透肺部，到达肺组织，但是对于低穿透性的情况来说，数据可能不够准确。ELF浓度仅仅适用于评估细胞外抗生素暴露情况，如果肺泡巨噬细胞分解，抗生素可能会被释放出来，可以影响测量数值。

ELF的药物浓度时间曲线和血浆的药物浓度时间曲线可能会不一致。对于一些抗生素来说，肺内浓度和血浆浓度呈线性关系，这时候浓度时间曲线呈平行关系，比如大环内酯类、恶唑烷酮类、氟喹诺酮类，而且ELF浓度会高于血浆浓度。β内酰胺类抗生素、糖肽类抗生素和氨基糖苷类抗生素同样能够呈现出这种关系，但ELF浓度通常比血浆浓度低。相反，其他的抗生素比如碳青霉烯类，ELF和血浆浓度不一致，可以呈现出各自的变化，比如ELF浓度在血浆浓度降低的时候升高，反之亦然，因此不能通过血浆浓度来反应肺组织的药物浓度，目前临床研究使用曲线下面积来描述这种药物的肺穿透，也就是AUC plasma/AUC elf。

药代动力学的一些指标，比如CL和Vd在肺炎患者，尤其是重症患者，可以受到非常大的影响。对于亲水性的药物，影响尤其大，因为他们主要分布在中央室和细胞外，同时受到肾功能的影响。对于亲水性的药物来说，分布容积和细胞外容积相差无几，在危重患者身上，分布容积可以成倍增长。脓毒症病人血管舒张、血管通透性增加，这会导致毛细血管渗漏，导致液体渗出，引起组织水肿和低血压。补液可以用来维持血压，这时候，分布容积会增加，导致抗生素的浓度降低。其他情况，比如外科引流管持续引流、机械通气、体外循环等，也会导致分布容积增加。

大部分的危重病人白蛋白会降低(＜25g/L)，因此，对于蛋白结合率高的抗生素来说，因为白蛋白的降低、结合位点减少，游离出来的抗生素会增加。蛋白结合率越高，低蛋白血症的时候，游离出来的抗生素就会越多。这会影响药效学效应，但也同时会增加中央室的药物分布，增加抗生素的分布容积。低蛋白血症同时会影响抗生素的清除，因为和蛋白结合的抗生素不能通过肾小球，因此，高蛋白结合率的抗生素在低蛋白血症的时候，清除的更多。一些研究表明，低蛋白血症的时候，抗生素的分布容积更大，清除增加，这会导致fT＞MIC的数值减少，导致时间依赖的抗生素的抗感染效果变差，尤其是对于高蛋白结合率的抗生素来说，比如厄他培南和头孢曲松。

一些危重病人的心输出量增加，导致肾脏清除能力增加（Augmented renal clearance ，ARC），会影响抗感染治疗效果。通常肌酐清除率超过130 mL/min的时候会被认为肾功能清除率高，这会影响亲水性抗生素的清除。对于时间依赖性抗生素来说，比如β内酰胺类抗生素，ARC会严重影响药物浓度，因为这类抗生素需要保证足够的血药浓度。相反的，临床上有两种药物清除能力下降的情况，也就是急性肾损伤和肝功能不全，这会使药物浓度增加。

ICU的患者更容易有多重耐药菌的感染。多重耐药菌引起的肺炎死亡率更高，ICU住院时间长，预后更差。这些病原菌的MIC数值更高，需要更大剂量的药物浓度来达到抗感染效果。但目前研究表明，患者在接受抗生素治疗的时候，通常是血药浓度不足，而不是过量。

PK/PD是抗生素临床研究和临床使用的重要组织部分，但是目前抗生素推荐使用量往往在不同患者中缺乏个体差异。比如，β内酰胺类抗生素按照要求来说，需要尽快输注给药，但是延长输注时间可以增加 fT > MIC的时间，改善预后，对于医院获得性肺炎同样有效。有一些抗生素有数个剂量推荐，使用PK/PD理论可以优化给药剂量。众多临床试验均需要采用PK/PD理论来指导临床研究，其中头孢他啶阿维巴坦的研究就是一个著名的例子。

头孢他啶阿维巴坦是β内酰胺-β内酰胺酶联合制剂，能够用来治疗多重耐药菌的感染。

刚开始的时候，这个药物仅仅用来治疗腹腔感染和泌尿系统的感染，剂量是2.5g Q8H，虽有推荐用于医院获得性肺炎的治疗，而论证其对于肺炎的治疗过程，就用到了PK/PD的理论。体外研究显示这个药物治疗铜绿假单胞菌、肠杆菌科有效，但治疗鲍曼不动感染效果差。

头孢他啶是β内酰胺类抗生素，是时间依赖性的抗生素，使用这个抗生素必须要fT > MIC超过50%才能有效果。这就需要先建立浓度时间曲线关系，然后再去探索药效学，决定给药剂量和间隔时间。最终研究表明，头孢他啶阿维巴坦2.5Q8H给药，每次输注2小时，能够取得很好的治疗效果。

吸入给药目前已经被研究，它是潜在的理论上的优化肺部抗感染治疗的策略，能够避免全身静脉给药的不足。吸入性抗生素在理论上能够直接作用于呼吸道，而且能够迅速清除，减少药物抵抗和全身暴露。目前最新的吸入用药较以往的药物来说，能够增加肺部抗生素的药物堆积。吸入给药需要考虑吸入药物的类型、分子量、直径、气流类型等。

吸入给药，尤其是氨基糖苷类抗生素，能够产生潜在的治疗效果，但是目前有两项临床研究中并没有发现其益处。目前各种研究也没有表明局部给药能够改善预后，需要更多、更细腻的研究来支持这一做法。

2种或2种以上的抗生素联合使用治疗肺炎是一个标准做法，这种做法可以扩大初始治疗期间的抗菌谱，覆盖常见菌群。一旦病原菌明确，大部分病人的抗感染治疗都需要转向单药治疗。然而，可以通过发挥抗生素之间的协同作用来增加抗感染效果，这时候，可以继续使用联合治疗。这种治疗方法可以增加杀菌效应，减少耐药性，尤其是对于难治性的细菌感染的时候，比如铜绿假单胞菌。联合用药通常选用具有协同作用的抗生素，经典的例子就是β内酰胺类抗生素联合氨基糖苷来治疗革兰氏阴性菌感染。β内酰胺抗生素能够破坏细胞壁，从而可以帮助氨基糖苷类抗生素进入其作用位点。体外研究发现，治疗铜绿假单胞菌感染的时候，可以联合头孢类抗生素和磷霉素、粘菌素、阿米卡星。但这种联合用药无法常规使用，仅仅在患者死亡风险较高、病原菌耐药较强的情况下可以使用。需要知道的是，体外试验的成功并不能说明体内联合用药就一定有效果。目前体内试验体外试验不一致的研究非常多。

应对个体病人进行治疗药物监测（TDM）可以起到调整药物剂量、达到合适药物浓度的目的。目前常常对氨基糖苷类药物和糖肽类药物进行浓度监测，因为它们浓度较高的时候，毒性较大。在治疗肺炎的时候，药物监测尤其重要，因为这两者的肺穿透性都很差。对于氨基糖苷类药物来说，它是浓度依赖性的抗生素，可以允许高浓度存在，但是对于肾功能损伤的患者来说，给药间隔可以延长。Hartford提供了一个模型图，可以依据这个模型图来挑战氨基糖苷类药物的使用，研究表明，这种使用可以在维持相似的临床反应的同时，减少肾毒性。对万古霉素的监测，可以仅仅监测谷浓度，它和治疗效果密切相关，决定了AUC的数值。

目前的PK/PD理论在不同的病人之间使用起来可以有不同的结果，因此TDM可以用来优化一些抗生素的使用，尤其是β内酰胺类抗生素使用，因为这类药物往往给药不足。有研究表明，危重病人74.2%需要调整β内酰胺类抗生素的用药剂量，而且大部分是需要增加药物剂量。对于烧伤患者来说，60%的达不到fT > MIC。【编者的话：时间依赖性的抗生素更需要进行浓度监测】

随着多重耐药菌越来越大，使用PK/PD来指导抗生素的应用非常重要。本篇文章阐述了一些提高肺炎治疗成功率的原则，并提出来降低耐药阐述的原理。同时，文章阐述了临床和临床前PK/PD的重要性。对于肺炎来说，PK/PD非常重要，缺乏这一理论，体外有效的抗生素使用起来也可能会达不到预期效果。同时，PK/PD也可以减少药物副作用，在最小的给药情况下，达到最佳的治疗效果，因此可以避免并发症的出现。尽管目前已经临床已经使用PK/PD来指导治疗，比如延长β内酰胺类抗生素的给药、一天给一次氨基糖苷类药物，但仍然需要在临床中进一步的推广、改进。