抗感染：危重病人的抗感染治疗策略

据统计，ICU患者70%都会使用抗生素，有的是治疗感染，有的是预防感染。对于感染的患者，使用合适的抗生素和选择合理的抗生素使用时机能够降低病死率，尤其是对于重症感染和感染性休克的患者来说。目前细菌耐药越来越多，但是新抗生素研发速度较慢，因此，合理使用目前已有的抗生素非常重要。

 

1.感染患者的处理流程  

使用抗生素必须在临床上怀疑有感染存在，目前呼吸道、腹腔、血流、泌尿道是常见的感染部位。软组织感染也很常见，但是早期往往不能发现，隐藏较深。对于长期住院或者有侵袭性操作的患者，应该考虑医院获得性感染，比如导管相关血流感染、呼吸机相关肺炎、导尿管相关尿路感染、手术部位感染和艰难梭菌感染。

发热是感染常见的临床表现，但是在感染早期可能显现不出来。对于免疫抑制、持续透析、烧伤患者来说，合并感染的时候，体温也可以不升高。需要注意的是，发热是不能诊断感染的，比如血栓性疾病（肺栓塞、深静脉血栓）、药物、移植、肾上腺功能不全、恶性肿瘤等也会引起发热。

怀疑感染的患者，必须完善血常规、肝肾功能、凝血功能相关检查。对于高危人群，推荐完善HIV检查。在抗生素使用之前，尽量留取细菌学培养来增加培养阳性率。留取部位是怀疑感染的部位，比如血液、尿液、痰液、伤口分泌物。必要的时候可以行腰穿、胸穿、腹穿来获取标本进行培养。但是对于一个危重病人来说，不能为了获取培养标本而延迟使用抗生素、耽误治疗，尤其是怀疑脑膜炎、急性坏死性感染、感染性休克的时候。

如果怀疑导管相关血流感染，至少需要从外周留取一份血培养，从导管处留取一份血培养，并且移除导管，送检导管尖端。如果怀疑呼吸机相关肺炎，使用支气管镜留取深部痰液（支气管肺泡灌洗）更有意义。如果怀疑导尿管相关感染，需要留取尿液培养，但是需要注意的是，标本不能从尿袋子留取，而是应该从导尿管中留取（留取新鲜尿液），并且立即移除导尿管。

对于腹泻、肠梗阻、中毒性巨结肠的病人，应当鉴别是否合并艰难梭菌感染，尤其是患者白细胞升高而且近期有抗生素暴露的时候，并且送检粪便。

对于感染的患者，必须控制感染病灶、做好引流、去除感染组织，这是控制感染首先要做的事情（source control）。

2.抗感染治疗原则

不恰当的抗生素使用会导致细菌耐药，增加患者病死率，选择何种抗生素目前对临床医生来讲很有挑战。体外药敏结果指导抗感染策略逻辑上可行，但是对于免疫抑制患者、MODS患者、感染性休克患者来说，药物清除和代谢情况变得很复杂，这无疑增加了抗生素选择的难度，正确的抗感染策略需要考虑以下几点:

1.覆盖怀疑菌群；

2.了解药代动力学和药效学；

3.维持足够的组织浓度；

4.尽早给药；

5.定期评估抗感染效果。

3.如何决定覆盖范围

如果抗生素选择错误以至于不能覆盖目标细菌，可能会引起重大不良事件。对于感染性休克的患者来说，应当广谱覆盖病原菌，避免遗漏。对于ICU患者来说，因为早期无法明确病原菌，经验性抗感染治疗很常见。

初始抗感染应当首先区分是社区获得性感染还是医院获得性感染，后者病原菌往往是多重耐药菌（比如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌、多重耐药的革兰氏阴性杆菌）。

对于糖尿病、慢性肾病、COPD这类慢性病患者以及免疫受限患者（HIV感染、肿瘤、骨髓移植、器官移植、长期服用激素）来说，应当经验性覆盖特殊菌群，比如绿脓杆菌。

也就是说，对于危重病人来讲，初始治疗的时候需要经验性覆盖革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，可以使用一种药物，也可以联合用药。

通常使用万古霉素来覆盖革兰氏阳性菌，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，其他可以选择的抗阳性菌的药物是达托霉素（非肺部感染）、利奈唑胺、头孢洛林。

非绿脓杆菌的革兰氏阴性菌感染，可以经验性选择三代头孢（头孢曲松、头孢噻肟）、β内酰胺/酶抑制剂（哌拉西林他唑巴坦）、碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）。

如果考虑是铜绿假单胞菌感染，那么就应该使用抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）、贝塔内酰胺/酶抑制剂（哌拉西林他唑巴坦）、碳青霉烯（美罗培南、亚胺培南）、氨曲南、氟喹诺酮（环丙沙星）、氨基糖苷类（庆大霉素）。

对于一些高危人群，应当进行抗真菌治疗。念珠菌血症的危险因素包括:中心静脉导管植入、全肠外营养、透析、广谱抗生素使用、胃肠道手术、免疫抑制（包括中性粒细胞减少）。初始抗真菌治疗可以选择棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净，这三种药物的药效学药代学以及抗菌谱类似），能够覆盖白色念珠菌和非白色念珠菌。其他的选择可以是两性霉素B脂质体和伏立康唑。

经验性联合不同机制的抗菌药物能够降低重症感染和感染性休克患者的病死率，这可能和抗菌普增加、抗生素相互协同相关。

抗感染治疗需要结合当地病原学流行特点，比如病房哪类细菌较多、药敏结果如何。当病原学明确的时候，需要调整抗感染策略，转为窄普抗感染策略，依据药敏结果选取抗生素。

 

4.药代动力学（PK）  

药代动力学是研究药物的吸收、分布和清除情况，这些因素决定了药物在机体的浓度。危重病人会有胃肠道血流减少、肠道水肿、肠梗阻等胃肠道问题，所以口服药的吸收很差，因此ICU患者为了达到持续稳定的血药浓度，通常选择静脉给药。抗生素组织穿透能力决定了靶器官最终的药物浓度，影响抗感染的效果。

一些血液丰富的地方，比如肺部、胸膜、腹膜、滑膜关节，可以很容易获得足够的血药浓度。因为有血脑屏障的存在，药物很难进入到中枢神经系统。为了保证脑脊液中有足够的浓度，血药浓度要比平常高很多才行。脓肿和坏死物质通常无法获得足够的组织浓度，这种情况下往往需要外科干预，清除坏死物质，改善引流。当机体器官因为感染性休克等因素导致组织灌注不足的时候，组织药物浓度也很难达标。

药物的分布同时受到患者体型、脂肪构成和水肿等因素的影响。药物进入体内后，在不同组织的浓度不同，当计算药代动力学的时候，认为机体各个组织浓度相同，等于血液中的浓度，这种情况下计算出的药物分布容积称为表观分布容积（Vd）。表观分布容积越大，提示药物更容易进入到组织中，越小提示药物更多的存在于血液中。脓毒症患者毛细血管通透性增加、组织水肿，药物更容易渗透到组织间隙，而且脓毒症患者需要更多的液体复苏，这种情况下，表观分布容积变大，尤其是亲水性抗生素（β-内酰胺、碳青霉烯、糖肽类、利奈唑胺、氨基糖苷类），常规剂量用药下会降低抗生素的血药浓度和组织浓度。其他增加表观分布容积的情况还包括:充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾衰竭、外伤性组织水肿等。

对于蛋白结合率高的抗生素来说，低蛋白血症的时候组织渗漏多，会增加这些药物的表观分布容积，降低组织浓度和血药浓度，比如头孢曲松和厄他培南。脂溶性抗生素的基础表观分布容积大，很少受到组织水肿等因素影响，这些药物包括:氟喹诺酮类、大环内酯类、替加环素、克林霉素。

清除率指的是单位时间内机体清除血液中的药物的剂量，一般机体通过肾脏和肝脏来清除药物。危重病人很容易出现急性肾损伤，导致药物清除受限，引起血药浓度上升。脓毒症导致的高动力性休克的时候，心输出量增加，肾脏血流跟着增加，肾脏排泄药物速度增加，导致药物血浆浓度降低，这时候需要加大给药剂量，增加给药频率。脓毒症合并急性肝损伤的时候，肝脏代谢药物速度下降，这时候需要调整一些药物的剂量。

图片显示两种给药方式的药物浓度和时间的关系，其中静脉给药可以很快达到血药浓度，然后逐步清除；血管外给药有吸收过程，血药浓度逐步上升达到顶峰，然后开始清除。

药物清除有两种方式，其一为单位时间清除所剩药物的一半，其二为单位时间清除药物剂量一样。

5.药效学（PD）

图片显示了药物效果，当药物浓度达到MIC以上的时候，才能发挥作用。MIC数值以上部分的曲线下面积决定了作用强度。

 

6.时间依赖的抗生素  

 

7.浓度依赖的抗生素

8.特殊病人

9.尽快给药

10.评估疗效

 

11.总结  

1.抗感染治疗在ICU中地位很高，需要花费精力研究。

2.正确的抗感染治疗包括药物选择合理、剂量合理、时机合理。

3.抗感染治疗过程中需要不断评估抗感染效果，避免耐药，避免毒副反应。