妊娠合并系统性红斑狼疮的特殊治疗

      妊娠期系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus,SLE)患者的诊治一直是临床医生的挑战，其诊断和治疗均很复杂。妊娠可增加系统性红斑狼疮(SLE)疾病活动度以及轻、中度疾病复发，主要表现为皮肤、关节和血液系统的受累。狼疮性肾炎（LN）和抗磷脂抗体（APL）是妊高征和先兆子痫的危险因素，可能导致不良的妊娠结局如流产、死产和早产。APL和LN也与低出生体重、胎儿宫内发育不良相关。胎儿先天心脏传导阻滞（CHB）是SLE妊娠的另一并发症，发生率约为2%-4.5%，与抗SSA/SSB抗体相关。

      一、SLE合并复发性流产（RSA）的治疗：

      2020年复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识推荐，[10]对RSA合并SLE患者妊娠期的管理除了进行抗血小板和抗凝治疗外,免疫抑制治疗也是必需的,免疫抑制剂应用的目的是控制SLE病情,改善妊娠结局。具体给药方案参考:

     1、泼尼松维持剂量≤10mg/d(或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等维持治疗)。

     2、计划妊娠前3-6个月开始服用HCQ(0.2~0.4g/d,分2次服用),并在妊娠期持续服用HCQ直至至少产后3个月。

     3、加用小剂量糖皮质激素(泼尼松10mg/d,或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等)治疗。

    二、SLE继发APS合并妊娠的治疗

       妊娠期SLE患者合并APS时,除积极控制SLE病情外,APS的治疗亦非常重要。如按照规律治疗,可极大程度提高妊娠成功率。有先兆子痫危险因素尤其是合并LN或高风险aPL谱的SLE孕妇,若无血栓形成或妊娠并发症,可于孕16周前开始采用阿司匹林75~100mg/d治疗。对于合并APS而无血栓史的患者,建议进行小剂量阿司匹林联合预防剂量肝素(普通肝素或低分子肝素)治疗,最好在孕前开始服用阿司匹林,一旦确立妊娠应加用肝素。若存在血栓史,则调整为治疗剂量肝素。若妊娠前服用华法林抗凝,确立妊娠后应改为肝素抗凝。仍出现妊娠并发症时,可联用羟氯喹及小剂量激素。

      三、胎儿/新生儿SLE疾病的治疗 

       若超声心动图提示胎儿出现或Ⅱ度CHB,可口服含氟糖皮质激素如地塞米松或倍他米松(均为4mg/d)、静脉注射免疫球蛋白甚至血浆置换若能恢复正常心率或转变为低度CHB,建议含氟糖皮质激素一直使用直至分娩;若进展为完全性CHB(因完全性CHB几乎不可逆转),应减停含氟糖皮质激素。羟氯可降低CHB的发生率,建议抗SSA和/或抗SSB抗体阳性的孕妇使用,推荐剂量为200mg/次×2次/d。对于完全性CHB患儿,绝大多数需在新生儿期植入永久性心脏起搏器。

      若新生儿出现皮疹,需避免紫外线照射,亦可局部应用糖皮质激素,多数皮疹能在6~8个月消退。新生儿应密切监测血常规和肝功能变化,轻度损伤者一般不用特殊处理,若出现严重血液系统和肝功能损伤,可给予泼尼松[1~2mg/(kg.d)]或静脉注射人丙种球蛋白新生儿抗体滴度高或产妇既往有SLE新生儿分娩史,即使新生儿出生时无症状,亦应在出生后2周、6个月内每月、出生半年后每3个月随访1次,至少至1岁。

       四、SLE的激素治疗

      1、激素治疗的基本原则 

      (1)对诱导缓解和长期维持治疗，起始剂量应该足量，之后缓慢减量，长期维持；

      (2)评估 SLE 的严重程度和活动性，拟定个体化治疗方案；

      (3)评估是否存在激素使用的相对禁忌证，对存在相对禁忌证的患者，根据病情需要严格评估使用激素的必要性；

      (4)对有肝功能损害的患者建议使用泼尼松龙或甲泼尼龙；

      (5)治疗期间观察疗效，评估脏器功能；

      (6)监测激素使用期间可能出现的并发症，及时调整治疗方案。

      2、激素治疗的用法与剂量

      激素的用法包括全身应用(静脉注射和口服)和局部应用(局部皮肤外敷、关节腔注射、眼内注射等)｡根据病情需要，激素可选择晨起顿服、隔日给药或每日分次给药｡

      激素可分为 4 个剂量范围：

     (1)小剂量：泼尼松≤7.5 mg/d(甲泼尼龙≤6 mg/d)；

     (2)中剂量：泼尼松 7.5~30 mg/d(甲泼尼龙 6~24mg/d)；

     (3)大剂量：泼尼松 30~l00 mg/d(甲泼尼龙>24~80 mg/d)；

     (4)冲击疗法：甲泼尼龙 500~1000mg/d，静脉滴注，连用3d｡

激素剂量越大，疗效越显著，同时副作用也越大。激素犹如一柄双刃剑，如何在追求疗效的同时，最大限度减少激素的副作用是临床医生最关注的问题之一｡

      3、妊娠前及妊娠期激素的应用：

      (1)妊娠前无重要脏器损害，病情稳定1年或1年以上，细胞毒免疫抑制剂停药半年，激素仅用泼尼松≤10 mg/d 维持时不影响妊娠｡

      (2)妊娠期间应慎用激素，应用最低有效剂量，最好泼尼松<20mg/d｡

      ① 如出现病情活动时，重度危及生命则需立即终止妊娠｡

      ② 如病情评估后仍可继续妊娠，则酌情加大激素剂量(泼尼松≤30 mg/d)，建议使用泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，不推荐使用地塞米松和倍他米松｡

      ③ 妊娠3个月内使用激素可能增加胎儿唇腭裂风险，因此不推荐妊娠3个月内使用中高剂量激素。

      ④ 长期使用激素进行治疗的患者在分娩时应使用应激剂量｡

      ⑤ 疾病复发时可考虑静脉滴注甲泼尼龙冲击治疗｡

     (3)妊娠后期，为促进胎肺成熟，可选用地塞米松｡

     4、哺乳期：

      泼尼松 20~30 mg/d 时相对安全，建议服用激素后4 h 以上再哺乳。补充钙和维生素D至哺乳期结束｡

      总之妊娠合并系统性红斑狼疮的孕妇用药，需要在产科和风湿科医师的共同会诊下利用多学科专家指导治疗才能安全度过妊娠期和产褥期，确保母子平安！

参考文献（略）