中国西北地区汉族扁桃体/腺样体手术患儿阿片类药物相关基因多态性的分布

1空军军医大学西京医院麻醉与围术期医学科，西安 710032；2西安市人民医院麻醉科 710004

【论著】

现代麻醉要求麻醉用药过程做到个体化给药，主要原因就是用药患者的个体差异性比较大。随着基因组研究的逐步深入，我们发现一些与麻醉作用（如镇静、镇痛和肌肉松弛等）相关的基因位点呈现多态性，这种基因上的差异可能是患者用药个体差异的主要原因。

阿片类药物的镇痛作用与OPRM1多态性关系密切，以A118G位点最为明显。此外，另外一个与阿片类药物相关的是编码人体肝脏内的细胞色素氧化酶P450超家族（CYP）的基因CYP3A4，主要参与阿片类药物（如芬太尼、舒芬太尼等）代谢。CYP3A4*1G是CYP3A4主要突变类型。CYP3A4*18B的基因多态性在术后患者的芬太尼镇痛效应中发挥了重要作用，而且CYP3A4*18B的基因多态性与CYP3A4*1G具有协同镇痛效应。药物依赖与ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白（ABCB1）位于21号染色体，编码P⁃糖蛋白（P⁃gp）又称多药耐药蛋白1（MDR1）。P‑糖蛋白影响阿片类药物在体内（特别是脑内）的分布和转运。

尽管基因测序有助于指导临床药物应用，但是由于现阶段的基因测序耗时偏长、费用较高，确定其基因的突变频率对临床指导用药就有了比较高的性价比。本研究对在西京医院行扁桃体/腺样体手术的西北地区汉族患儿进行基因多态性检测结果进行回顾，观察其OPRM1、CYP3A4*1G、CYP3A4*18B和ABCB1的基因型种类，以期了解西北地区患儿与阿片类药物相关的基因突变率，为基因多态性序列测定的临床应用提供参考。

1.1　一般资料

本研究筛选西京医院2016年9月—2019年9月收治的籍贯为中国西北地区省、自治区（陕西、甘肃、宁夏、青海、新疆）行扁桃体/腺样体手术的汉族患儿，年龄3~12岁，男337例，女176例。对其基因多态性检测结果进行回顾。

1.2　观察指标

采集患儿基本信息和基因多态性检测结果，包括OPRM1（118A>G）、CYP3A4*1G（25343C>T）、CYP3A4*18B（A>G）和ABCB1（3435T>C）基因型。OPRM1（118A>G）基因型包括AG、AA和GG；CYP3A4*1G基因型包括CC、TC和TT；CYP3A4*18B（A>G）基因型包括AA和AG；ABCB1（3435T>C）基因型包括CT、CC和TT。对不同基因型的占比及性别对基因型分布的影响进行分析。 

共计513例患儿纳入分析，其中男337例，女176例。不同性别患儿OPRM1（118A>G）、CYP3A4*18B（A>G）、CYP3A4*1G（25343C>T）、ABCB1（3435T>C）各基因型分布差异无统计学意义（P>0.05）。见表1、表2。

本研究发现，OPRM1（118A>G）基因突变型GG突变占比9.55%，AG突变占比42.88%，结果与既往本地区成年人研究结果相似，与东北延边地区的检测结果有明显区别，说明OPRM1（118A>G）基因突变有地区差异。诸多研究表明，与AA/AG基因型相比，GG型需要较高剂量的阿片类药物才能缓解疼痛。另外，与阿片类药物代谢相关的CYP3A4*1G（25343C>T）基因突变型TT突变占比5.07%，TC突变占比40.35%。相关研究表明，突变纯合子患者舒芬太尼用量少于野生型纯合子和突变杂合子型患者，而且个体对舒芬太尼代谢减慢，突变杂合型个体对舒芬太尼代谢正常，野生型和突变杂合子型患者间无差异。ABCB1（3435T>C）基因突变型CC突变占比32.94%，CT突变占比42.69%；TT基因型患者阿片类药物应答较好，给药量较低。有研究证实ABCB1 C3435T基因也是影响患者阿片类药物需求量的关键因素。根据以上结果，在阿片类药物应用过程中应当特别注意，如遇到有一个甚至多个突变的基因型患者时，其阿片类药物代谢会有明显的变化，如果我们仍然按照常规剂量用药，很可能会出现阿片类药物过量或者不良反应增多。

CYP3A4*18B（A>G）基因突变型AG突变占比 0.97%，与此前报道的突变率（1%）相类似。临床上主要观察到的是CYP3A4*18B的基因多态性决定了术后阿片类药物镇痛效应存在个体差异，同时CYP3A4*18B的基因多态性及与OPRM1（118A>G）的交互作用决定了阿片类药物应用的个体差异。