妊娠合并系统性红斑狼疮的诊断

    一、概述：

      风湿免疫病是导致复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）等妊娠并发症的最常见原因。常见的较易合并RSA的风湿免疫病有:系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus,SLE)、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)、干燥综合征(Sjogren's' syndrome SS)、类风湿关节炎( rheumatoid arthritis,RA)、系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)、未分化结缔组织病(undifferentiated connec tivetissue disease,UCTD)等。[1]

       系统性红斑狼疮(SLE)多见于育龄期女性,是一种自身免疫介导的结缔组织病,病变除累及重要脏器外,妊娠期常累及胎盘[1]。SLE导致不良妊娠的主要发病机制为内皮细胞损伤及与自身抗体相互作用形成血栓,并进一步激活炎症反应。研究表明,SLE患者流产、死胎、死产、早产、FGR以及子痫前期、子痫等不良妊娠的发生率明显高于正常人群,SLE孕妇和胎儿以及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群。[7]既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和aPL阳性者的不良妊娠结局风险性将明显增加[5]。因此,对RSA合并SLE患者妊娠期的管理、规范SLE患者的治疗对提高SLE患者的妊娠成功率、降低母婴死亡率十分重要，也十分必要。

     二、诊断

      SLE临床表现复杂且异质性大，早期发现、早期干预，准确诊断、正确治疗，是对专科医师的巨大挑战。SLE的诊断主要依靠临床表现、实验室检查、组织病理学和影像学检查。1997年美国风湿病协会（ACR）修订的SLE分类标准中，明确将血液学异常、免疫学异常和自身抗体阳性等实验室检查列入了诊断标准。[4]

    1997年美国风湿病协会（ACR）修订的SLE分类标准

（1）颊部红斑

    固定红斑，扁平或高起，在两颊突出部位；

（2）盘状狼疮

     片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕；

（3）光过敏

     对日光有明显反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到；  

（4）口腔溃疡

    经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性；

（5）关节炎

    非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛肿胀或积液；

（6）浆膜炎

      胸膜炎或心包炎；

（7）肾脏病变

      尿蛋白＞0.5g/24h 或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗 粒或混合管型）；

（8）神经病变

     癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱；

（9）血液疾病

      溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少；

（10）免疫学异常

     抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性(包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性) ；

（11）抗核抗体阳性

      在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常。

      该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95％和85％。[4]需强调的是，患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条，随着病情的进展方出现其他项目的表现。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常，即使临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早作出诊断和及时治疗。

2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南推荐[6]，使用2012年国际狼疮研究临床协作组（SLICC）或2019年EULAR/ACR 制定的SLE分类标准对疑似SLE者进行诊断（1B）；在尚未设置风湿免疫科的医疗机构，对临床表现不典型或诊断有困难者，建议邀请或咨询风湿免疫科医师协助诊断，或进行转诊/远程会诊（2C）。

      为进一步提高SLE分类标准的敏感性和特异性，2019年EULAR和ACR基于1997年ACR制定的SLE分类标准，共同推出了2019年EULAR/ACR SLE分类标准，该标准包括1条入围标准、10个方面、18条标准，每条标准均需排除感染、恶性肿瘤、药物等原因所致。2019年EULAR/ACR的SLE分类标准的敏感性与特异性均最优。[12]临床常用2019 年 EULAR/ACR SLE分类标准对系统性红斑狼疮进行诊断。具体诊断标准如图： 

备注：该标准包括 1 条入围标准（ANA≥1：80）、10 个方面、18 条标准，每条标准均需排除感染、恶性肿瘤、药物等原因所致，既往符合某条标准者亦可计分，在每个方面取最高权重得分计入总分，总分≥ 10分可诊断为SLE。[11，12]

      在临床诊治工作中，建议参照这两个分类标准对SLE患者进行诊断。2010系统性红斑狼疮诊断及治疗指南建议，对于SLE的诊断和治疗应包括如下内容：

①明确诊断；

②评估SLE疾病严重程度和活动性；

③拟订SLE常规治疗方案；

④处理难控制的病例；

⑤抢救SLE危重症；

⑥处理或防治药物不良反应；

⑦处理SLE患者面对的特殊情况，如妊娠、手术等。 其中前3项为诊疗常规，后4项常需要有经验的专科医生参与和多学科的通力协作。[10]

三、治疗

     系统性红斑狼疮的多系统损伤性质通常需要多学科的通力协作参与诊断治疗，具体取决于涉及的器官系统。可能需要与下列多学科专家参与会诊：

    (1)风湿病学专家，(2)传染病专家，(3)神经学家，(4)肺科专家，(5)心脏病专家，(6)胃肠病学家，(7)肾脏科专家，(8)皮肤科专家，(9)血液学专家，(10)高危产科医生等。

参考文献

1、复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识编写组.复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志，2020，40（7）：527-534.

2、中华医学会.临床诊疗指南风湿病分册[M].人民卫生出版社，2019,12,45-56.

3、胡绍先主编.风湿病诊疗指南[M].科学出版社出版，2020,5,41-49.

4、中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2010,14(5):342- 346.

5、中国系统性红斑狼疮研究协作组专家组.中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议［J］.中华医学杂志，2015，95（14）：1056-1060.

6、中华医学会风湿病学分会.2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志, 2020, 59(3):172-185.

7、林进，曹恒.2010年中国系统性红斑狼疮诊断与治疗指南解读[J].浙江医学

2011,33(10):1416-1419.

8、罗帅寒天, 龙海, 陆前进.2018年系统性红斑狼疮研究新进展[J]. 中华皮肤科杂志,2020,53(8):665-667.

6、崔金晖，李萍，李玲，等.系统性红斑狼疮合并妊娠的回顾性分析[J].2020，41（3）：473-478.

7、尹玉竹，周水生，黄建林，等.系统性红斑狼疮合并妊娠患者孕期病情的变化及其对母儿结局的影响［J］.中华风湿病学杂志，2012，16（1)：53-56.

8、中国系统性红斑狼疮研究协作组专家组.糖皮质激素在系统性红斑狼疮患者合

理应用的专家共识［J］.中华内科杂志. 2014,53(6):502-504.

9、杨 欣，李学义.2019年欧洲抗风湿病联盟对系统性红斑狼疮治疗推荐更新意见的解读[J]. 2019,40(6):375-382.

10、杨航,刘毅.2019年EULA／ACR系统性红斑狼疮分类标准解读[J].西部医学, 2019，31（11）：1643-1645.

11、Fanouriakis, A., Kostopoulou, M., Alunno, A., Aringer, M., Bajema, I., Boletis, J. N., ... & Houssiau, F. (2019). 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic diseases, 78(6), 736-745.

12、Van Vollenhoven, R. F., Mosca, M., Bertsias, G., Isenberg, D., Kuhn, A., Lerstrøm, K., ... & Cervera, R. (2014). Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Annals of the rheumatic diseases, 73(6), 958-967.