利剑出鞘！三大新型细胞免疫疗法向实体瘤“宣战”

免疫疗法在肿瘤患者中已经并不陌生了，在过去的七年中，免疫疗法已经成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。

除了大家熟知的PD-1/PD-L1（immunotherapy）已经先后斩获了包括肺癌，胃肠道肿瘤，乳腺癌，泌尿系统肿瘤，皮肤癌，淋巴瘤等在内的近20大实体肿瘤，成为免疫治疗的第一张王牌！近两年，免疫治疗的第二章王牌-过继性细胞免疫治疗也在国际舞台上大放异彩，基于T细胞的三大疗法--CAR-T,TCR-T,TILs取得了前所未有的突破，不仅给血液肿瘤提供了”治愈性“疗法，最近各大国际免疫团队在实体瘤中的研究成果也初现曙光，成为攻克癌症的又一把利剑。

攻破血液肿瘤，征伐实体肿瘤！CAR-T疗法突破不断

提到大名鼎鼎的CAR-T疗法几乎无人不知，它的研发成功，让人们看到了”治愈“癌症的希望。

CAR-T疗法需要从患者体内分离出免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”（CAR）。随后，这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增，再被输注回患者体内。在那里，它们就像是一支装备了最新武器，训练有素的军队，对癌细胞展开无情的攻击。

血液肿瘤

目前FDA批准的三款CAR-T疗法，总体缓解率都能达到80%以上，甚至一半以上的患者能达到完全缓解。

实体肿瘤

过去，国内病友们只能盼着美国研发新疗法，再苦苦等待国内的临床试验，审批等一列流程走完，但是癌症患者真的等不起，有无数的病友们在等待中遗憾离开。

这一切将被改写！

2020年10月5日，美国食品药品管理局（FDA）已授予中国科济生物靶向Claudin18.2自体嵌合抗原受体T细胞（CLDN18.2CAR-T）“孤儿药”称号，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌。这意味着由中国自主研发的，世界上第一个针对claudin18.2靶向的CAR-T细胞疗法-CT041率先突破了CAR-T疗法在实体肿瘤中的瓶颈，中国的CAR-T疗法已在世界舞台上大放异彩！

Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。

2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。

11例评估对象中：

1例(胃腺癌)完全缓解；

3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解；

5例病情稳定；

2例病情进展；

总客观缓解率为33.3%。

疾病控制率90%！新型TCR-T疗法对多种实体瘤有效

TCR-T疗法是从患者身上获取T细胞，为T细胞配备新的T细胞受体，使其能够靶向特定的癌症抗原的疗法，这种新型的疗法可以允许医生为每个患者的肿瘤和不同类型的T细胞选择最合适的靶点进行工程改造，使治疗个体化，并为患者提供更大的缓解希望。而找到理想的靶抗原是这一技术起效的关键！

在2020年ASCO年会上，一项由美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法，ADP-A2M4的1期试验最新数据引起了轰动。在这项研究中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术ADP-A2M4，在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤，头部肿瘤，宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。

结果显示，这些患者在接受ADP-A2M4 T细胞治疗后，产生了强烈的响应。9例患者（23.7％）病情缓解或肿瘤缩小，18例患者（47.4％）病情稳定。

其中，本次试验共入组的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率（ORR）43.8％（7名患者肿瘤缩小），疾病控制率为90％以上（14名患者响应）。

这些患者的中位反应持续时间为28周，中位无进展生存期为20周。

会议上报道了一位67岁的男性晚期滑膜肉瘤患者，MAGE-A4高表达（100% 3），接受9.95*10^9ADP-A2M4 T细胞治疗12周后，最大的肿瘤病灶（155mm）缩小了45%，随着进一步的治疗，肿瘤缩小了71%。

ADP-A2M4疗法用于治疗滑膜肉瘤，已在2019年分别获得FDA授予的再生医学先进疗法称号（RMAT）和治疗软组织肉瘤的孤儿药称号（ODD）。值得振奋的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。

除此之外，近期，一款疗法名为tebentafusp，创新性地将靶向肿瘤抗原的TCR与结合CD3的免疫效应结构域（immune-effector domain）联合到一起，双特异性蛋白能指引和激活T细胞，让它们识别和杀死癌细胞。这款新型TCR-T疗法在3期临床试验中治疗转移性葡萄膜黑色素瘤取得积极中期分析结果，显著提升所治疗癌症患者的总生存率（OS）。这是TCR疗法取得的首个积极3期临床结果，也是双特异性蛋白在实体瘤中取得的首个积极3期临床结果。

首款实体肿瘤细胞免疫疗法TILs有望在2022年上市

在实体瘤中，近期的各大肿瘤媒体头条上纷纷报道一种开创性的细胞免疫疗法--TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）备受医学界和患者的关注。根据最新消息报道，预计这项疗法将在2021年正式提交上市申请，如果一切顺利，将在2022年正式获批上市，这将是实体肿瘤获批的首款过继性细胞免疫疗法。

TIL，全称Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。这些细胞是机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

和CAR-T一样，TILs属于过继性免疫治疗的一种，但是这是一种赶超CAR-T的新型实体瘤T细胞疗法。

首先，TILs疗法识别杀伤能力更强

TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，其自然靶向该患者肿瘤特异性抗原。而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。

其次，TILs细胞培养过程与其他免疫治疗不同

这种新型的疗法不是像传统的简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治疗的T细胞是通过基因转染技术改造的外周血T细胞，是进行修饰而非筛选培养，因此，精准识别的能力与TIL细胞相差甚远。

最后一点，TILs疗法扩增数量庞大

TILs细胞经过分离筛选后，会加入白细胞介素2进行培养，增加免疫细胞存活的几率，最大限度的扩增免疫细胞，达到数百亿~数千亿级别，确保T细胞的有效性和活性后重新注入到患者体内，这意味着体内的抗癌“兵力”大大增强。

在2020的ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的临床结果，66例接受过PD-1或靶向治疗进展后的极晚期黑色素瘤患者接受TILs治疗后，结果显示：

疾病控制率（DCR）高达80.3％；

客观缓解率达到36.4%。

更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。

基于这些数据，LN-144(Lifileucel）将在2021年提交上市申请，有望上市。

LN-145基于自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）研发的另一款针对其他实体肿瘤的疗法。

第二阶段innovaTIL-04（C-145-04）积极的试验在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。平均注入280亿TILs细胞；6次白细胞介素-2。

结果显示：

• 客观缓解率（ORR）44%，完全缓解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高达85%。即12名的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答；

• 中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答；

• 没有任何严重的副作用发生。

此外，2019年6月，FDA基于这项惊艳的数据，授予肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣。Iovance Biotherapeutics公司与FDA进行讨论之后宣布重大喜讯：FDA支持LN-145治疗晚期宫颈癌的监管申请。LN-145疗法将在2021年递交上市申请，加快其上市的进程，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。