用得好好的抗癌药，出现耐药了怎么办？

在与抗肿瘤斗争中，抗癌药物是重要武器。有效的抗癌药物，可以通过不同的方式发挥作用，杀死肿瘤细胞，使肿瘤缩小、消失；或者使肿瘤得到控制，阻止其继续生长，使患者获得更长的生存时间。

同时，耐药性也伴随着癌症治疗，成为最大挑战之一。耐药性几乎存在于所有类型的癌症和所有抗癌药物中，包括分子靶向治疗、免疫治疗和化疗。

耐药性也使患者从开始治疗有效的喜悦希望中，跌至治疗无效、肿瘤发展的失望忧惧中，造成情绪上的大起大落，进而对癌症治疗及预后产生不良影响。

为什么会出现耐药性？

耐药性的产生，与多种因素有关，其中最重要的是基因突变。基因突变不仅是癌症发生与发展的重要驱动力，也使得癌细胞通过不断突变以够更好地适应环境。前些日子，一项发表于Science杂志的研究介绍，来自澳大利亚Garvan医学研究所的科学家证明，肿瘤在进行化疗时会累积DNA损伤，并会增加基因突变的概率，最终少部分肿瘤细胞会被筛选出来从而进化出耐药性。【1】

激素疗法中，癌细胞使雌激素受体产生突变，导致激素药物失效。

雌激素可以与乳腺癌细胞表面的雌激素受体相互作用，传递使癌细胞生长的信号。而激素类药物可以通过阻断这种相互作用，或降低体内雌激素水平，起到消灭或抑制癌细胞生长的作用。

 但是，如果癌细胞使雌激素受体产生特定的突变，不再需要雌激素来向癌细胞发出分裂、生长的信号时，就会对该激素类药物产生耐药性，激素类药物将不再起作用。【2】

靶向药导致癌细胞DNA损伤修复错误率升高、基因组稳定性下降

去年12月，一项发表于Science杂志的研究，揭示了靶向表皮生长因子受体（EGFR）或BRAF信号的药物，会导致结直肠癌细胞的基因组稳定性下降以及遗传异质性的升高，从而推动癌细胞耐药性的产生。

该研究证实，靶向药物治疗触发了癌细胞从高保真修复向易错性DNA损伤修复的转变，从而潜在地增加了耐药性突变发生的几率。【3】

免疫疗法的耐药性有原发性耐药和获得性耐药。

原发性耐药，是指肿瘤对于免疫治疗药物，从一开始就没有响应。出现这种耐药性的可能的机制，包括自身免疫功能低下、肿瘤免疫原性降低、肿瘤微环境的免疫抑制等。

获得性耐药，是指肿瘤一开始对免疫治疗是有响应的，但是治疗一段时间后，肿瘤耐药，开始复发或者进展。这种耐药性的可能的机制，包括肿瘤衍生出新的耐药突变株及肿瘤微环境的变化等。【4】

产生耐药有哪些表现？

目前判断耐药的标准有两条：

第一，原有的肿瘤病灶增大，且超过一定的范围；

第二，出现新的肿瘤病灶。

两条中出现任何一条均可判断为耐药。

需要注意的是，多数靶向药物的作用体现在抑制肿瘤细胞的生长，肿瘤细胞是否死亡并不重要，整体表现可能是一个肿瘤大小的稳定、无变化。因此，评估靶向药是否耐药，除了要根据肿瘤大小的变化，还要结合临床表现、体能状态、肿瘤标志物和肿瘤代谢水平的改变等进行综合评估。

而免疫治疗可能出现假性进展、延迟反应，这些现象是免疫治疗本身带来的，本质是机体所激活的免疫细胞对肿瘤的一种攻击反应。因此，免疫治疗疗效的评估在早期需要明确假性进展、延迟反应等情况，在4-6周后进行检查后再次评估，甚至循环反复评价，才能确定是否产生耐药。【5】

出现耐药性后怎么办？

目前，应对肿瘤耐药性的主要方式包括使用另一种作用方式不同的抗癌药物或采用联合治疗。以下着重介绍靶向治疗和免疫治疗耐药后的应对。

1.靶向治疗耐药后应对措施【6】

根据耐药程度，可分为缓慢耐药、局部耐药、完全耐药三类。对于不同的耐药情况，处理方式也不同。

（1）缓慢耐药：

这类患者CT检查病灶没有增大，但是肿瘤指标在升高。这时，患者可重新做基因检测。若有突变则换药，若没突变，则继续服药，直到出现新的病灶或原病灶增大，再重新做耐药基因检测，以确定新的治疗方案。

（2）部分耐药：

例如，靶向药治疗后肺部病灶明显缩小，咳嗽、咳痰症状也减轻，但复查CT却出现了新的病灶，比如脑转移、骨转移等。这种情况下，可继续口服靶向药，因为对一些部位是有效的；同时，对于新出现的病灶做病理及基因检测。若是脑转移、骨转移，可针对转移灶进行局部放疗以达到控制目的。 

（3）全面耐药：

患者的原发部位及转移灶都出现肿瘤增大，肿瘤指标升高，患者的症状和以前比明显加重，同时出现新的转移灶。这时说明靶向药已经全面耐药。需要重新做病理及基因检测，明确耐药基因。

2. 免疫治疗耐药后应对措施【7】

（1）联合放化疗

研究发现，一些化疗药物可增强肿瘤免疫原性。而放疗可调节肿瘤表型，增强抗原递呈和肿瘤免疫原性，增加趋化因子释放和招募效应T细胞至免疫检查点抑制剂中，发挥协同免疫抗肿瘤作用。

科普：近年来，免疫治疗+放疗取得的优异成果备受关注。中国科学院大学附属肿瘤医院常务副院长、胸部肿瘤放疗科陈明教授说：放射线照射肿瘤之后，可以产生新的抗原，可以增加抗原递呈的效率和程度。所以放射线与免疫之间是一对天然的“搭档”。【8】

（2）联合靶向治疗

免疫治疗联合靶向治疗，不仅可以杀死肿瘤细胞，还能在肿瘤细胞、患者免疫系统和肿瘤微环境中诱导免疫效应，联合免疫治疗具有协同抗癌作用。

（3）联合多种免疫疗法

目前，越来越多的证据表明，得益于不同免疫疗法耐药机制的不同，一种免疫疗法失败后的肿瘤可对另一种免疫检查点抑制剂做出应答。

参考资料：

【1】2020-07-27BioArt《Science｜肿瘤如何进化出耐药性？》

【2】2020-11-20e药环球《用的好好的抗癌药，怎么突然就不管用了？》

【3】2019-12-20丁香学术《新发现！Science 揭示靶向疗法导致癌细胞耐药性产生的根本原因！》

【4】2020-11-25BiG生物创新社《破解肿瘤免疫治疗耐药之道！》

2020-04-23中国医学论坛报今日肿瘤《免疫治疗为什么会耐药？针对耐药该如何排兵布阵？》

【5】2020-11-22肺癌康复圈《耐药了就一定要换药吗？这些研究告诉你答案！》

【6】10月5日中国医学论坛报今日肿瘤《为什么有人靶向药一用好几年，有人俩月就耐药？一旦耐药了肿么办？》

【7】刘瑾，蒋海萍，俞雄飞，徐农.《恶性肿瘤免疫治疗的耐药机制》肿瘤学杂志 2018 年第24 卷第11 期

【8】2020-04-24医学界肿瘤频道《陈明教授：放疗联合免疫，值得期待的小细胞肺癌新策略》