磺脲类药物的前世今生

磺脲类药物的发现是伴随着战争来到这个世界上的。1940年6月，法国全境被纳粹德国占领。处于战争状态的南部蒙彼利埃市由于食物短缺，许多人食用腐烂、不洁食品，患上伤寒。蒙彼利埃市大学的一名医生自愿为患者治疗，他选择异丙基噻二唑给病人服用，剂量一日12克，发现大多数患者在用药后出现震颤、神经失调、发抖、出汗、饥饿等症状，甚至个别病例死亡。但同时他又发现，对这些急症者静脉注射50%葡萄糖液，患者又恢复至正常。他莫名其妙，一头雾水，带着问题就去咨询同校的医生奥古斯特，幸运的是，师兄在1933年即研究过胰岛素精蛋白锌，并对切除胰腺的糖尿病狗模型非常熟悉，告诉他所阐述的反应可能是低血糖反应，而非伤寒症状，其中死者所出现的是低血糖休克，解惑了师弟的疑问后，奥古斯特并没放弃探索，他花费数年时间进行系统的对比性的动物实验，结果发现一些磺酰脲类药可使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再给予磺酰脲类药，血糖却没下降，提示此类药物通过调节胰岛功能来发挥降糖作用。经动物实验确证，奥古斯特于1944年发表论文，推荐异丙基噻二唑作为降糖药在临床使用。由于当时欧亚大陆正处于战争，食物短缺、物资匮乏、糖尿病或高血糖症者十分罕见，降糖药并非科研的热点，加之药物副作用较大，这一成果并未引起全球同行们的关注。

直至1952年，德国医生汉克莱松在门诊中发现了磺酰脲类中氨磺丁脲在治疗各种细菌感染时能致患者血糖降低、震颤、出汗等低血糖反应。并把相关的资料给了德国萨克森州首府德雷斯顿的一家药业公司。该企业的首席化学家拿着资料从东德去了西德的曼海姆市，并合成了氨磺丁脲。

1954年，两位医学家先后在动物实验中验证了氨磺丁脲的降糖作用，又迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现，氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者（2型糖尿病）的血糖和尿糖水平。后来，氨磺丁脲由法国药业公司推向市场。

磺脲类药物属于糖尿病药物治疗中的促泌剂，虽然二甲双胍被各大指南推荐为一类用药，但磺脲类药物仍有很大的市场，很多糖尿病患者仍在使用磺脲类药物，虽然和一哥二甲双胍不能相提并论，但对于二甲双胍不耐受的患者仍是很好的选择之一。《磺脲类和磺脲类药物联合治疗2型糖尿病国际专家组共识（2018）》（以下简称《国际共识》）也明确指出，现代磺脲类药物（格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片）是二甲双胍单药治疗血糖不达标患者有效且安全的二线治疗选择，而且与二甲双胍逐渐增加超过一半最大剂量相比，二甲双胍加用磺脲类药物显示出更好的降糖效果、安全性和耐受性。糖尿病的重要治疗是防止并发症的出现，有研究证实磺脲类药物是单药降糖效果最好的药物之一，常用磺脲类药物有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲等。

主要通过增加胰岛素的分泌降低血糖。适宜不太肥胖的2型糖尿病患者。

主要不良反应是引起低血糖，少数病人会发生皮疹、多形性红斑、水肿，有一定的肝肾损害。

但磺脲类药物发挥做用的前提是胰岛β细胞的存在，而2型糖尿病患者的胰岛功能是受损的，此时若给与磺脲类药物其实是加速了残存胰岛细胞的负担，加速残存细胞的凋亡，在使用磺脲类药物初期血糖控制往往比较满意，但随着时间的延长，部分患者的血糖控制逐渐不满意，即使在加用剂量的情况下也不能达到有效的控制效果，因为此时可能残存的胰岛细胞已经被完全耗竭。所以美国的2018AACE/ACE和2019AACE/ACE均把磺脲类药物打入冷宫，跌入了三线药物。笔者认为在临床工作中尽可能减少此类药物的使用，但也不能以偏概全，部分患者长期使用效果并没有出现血糖控制不佳的情况，尤其合并心脏病的患者格列美脲仍不失为一种好的选择。