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靶向“儿童癌症之王”的单抗药：即便是晚期高危的患儿，也有治愈的机会

2020

11/06

一节生姜

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遭遇“儿童癌症之王”：一岁半瑞恩的遗憾

在大多数人的印象中，癌症（或恶性肿瘤）是一件与老年人有关的事，年纪越大，越容易得癌症。

这个感觉没错，确实如此。但很多人不知道的是，即便是刚出生不久的儿童，也会有得癌症的可能性。

神经母细胞瘤（简称“神母” ），就是这样一种以儿童为主要伤害对象的恶性肿瘤，患者通常是15岁以下的儿童，有一半的患者发病时还不到两岁。

为什么那么小的孩子也会得癌症呢？

癌症的发生，通常是基因突变导致的。老年人中的突变，主要是正常细胞繁殖时，基因复制过程中累积产生的，也可能是环境因素诱导产生的。

但儿童中出现的癌症，则主要是因为遗传获得的基因突变，或者是胎儿发育过程中产生的错误。

癌症分为两类，一类是血液、淋巴系统的恶性肿瘤，流动性好，而另一类则是发生在实体器官上的恶性肿瘤，有一定的形状，叫实体瘤。神母，是儿童患者中最常见的颅外实体瘤，占所有儿童肿瘤的6%至10%。因为恶性程度高，治疗难度大，神母被称为“儿童癌症之王”，成了很多父母的噩梦。

神经母细胞瘤来自神经母细胞，这是一种胎儿发育过程中产生的未成熟神经细胞，随着胎儿的成熟，神经母细胞最终会转变为神经细胞和神经纤维，以及组成肾上腺的细胞。

在胎儿出生时，大多数神经母细胞都已经完成华丽丽的转身，即便还有少量未转变身份的神经母细胞，之后也会转身，或者消失。

但是，由于某种原因，会有新生儿在出生之后，体内神经母细胞不按着剧本走，该消失时不消失，就形成了神经母细胞瘤。

神母主要发病于肾上腺（50%）以及脊柱旁的神经组织，比如在腹膜后（椎盘神经节，25%），胸椎／纵膈后（20％），也有小部分在骨盆（4%）和颈部（1%）。

英国的瑞恩·赖特就是这样一个不幸的小患者。2012年2月，不到一岁的瑞恩就被诊断出神经母细胞瘤，而且是4期，这说明癌细胞已经有了转移。

知识点

大约40%的神母患者，在发现的时候已经是4期，不过注意：并不是所有的4期神母都是高危，也不是所有的高危神母都是4期。如果有一个叫做MYCN的基因有扩增，即便是2期、3期的，也属于高危；而4期的患者，只要诊断时年龄在18个月以上，就属于高危。 对于高危神母患者，目前5年总生存率（OS）可以达到50％。

在手术切除肾上腺的肿瘤之后，瑞恩接受了艰苦的化疗。在12月初，瑞恩返回了家中，但是还没来得及庆祝圣诞节，瑞恩就因为病毒感染而需要回医院治疗。幸好小瑞恩很快摆脱了感染，实现了回家度过圣诞节的愿望。

病情虽然暂时控制住了，但因为小瑞恩的神母是4期，属于高危型的，非常容易复发。所以，社区的爱心人士开始捐款，万一病情卷土重来了，瑞恩能有钱治病。

对于治病来说，没有钱是不行的，但有钱也不见得就行。在几个月后，瑞恩的病情果然复发了，但化疗再也无法控制。2012年的圣诞，是瑞恩人生中的第二个圣诞，也是最后一个圣诞。妈妈说，在瑞恩不到两岁的生命里，有一年的时间都在住院和治疗。

其实瑞恩的命运，一直是典型的高危型神母小患者的命运：手术后只能放化疗，一但复发，基本没法，孩子们便失去了长大的机会。

但是，命可能无法改变，科技却可以转运！

GD2单抗：治疗神母的靶向药

2018年，英国国家医疗服务体系（NHS）批准了一个用于治疗神母的靶向药：dinutuximab β。听到这个消息时，瑞恩的妈妈心情很复杂：瑞恩宛如短暂来到人间的天使，如果当年瑞恩也能用上这个药，天使可以有更多的时间在人间，这是无法逆转的遗憾；但是，其他与瑞恩有着同样病情的小天使，如今有了更好的选择，所以这又是一件值得高兴的事。

dinutuximab β 是个什么样的药物呢？

dinutuximab β 是一个单克隆抗体，其靶点是GD2，这是神母癌细胞表面的一个特殊的多糖结构。所以，dinutuximab β 就是一个GD2抗体药。

结合到癌细胞上的GD2之后，GD2抗体通过抗体特有的Fc结构，呼唤免疫细胞，让免疫细胞对癌细胞产生攻击。这样的抗体药物，属于靶向治疗，但是之前也被称作免疫治疗。

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视频：GD2单克隆抗体抗癌原理

1984年，第一代GD2单抗被研制出来，生产抗体的是小鼠SP2/0杂交瘤细胞，所以是鼠源抗体；5年之后，GD2单抗改造成功，Fc换成了人抗体的序列，成为了一个改进版的嵌合抗体。但一开始的嵌合抗体是用小鼠SP2/0细胞生产（ “dinutuximab” ），仍然具有鼠源蛋白的特有修饰，注射入人体之后还是会有免疫原性，导致药物活性降低。在改用CHO细胞进行嵌合抗体的生产之后，解决了鼠源修饰的问题，这就是目前在欧洲正式获得批准的dinutuximab β 。

1991年，华人科学家陈铃津（Alice Lin-Tsing Yu）在加利福尼亚大学圣迭戈分校领导开展了嵌合抗体的临床一期试验。虽然早期临床试验的结果不错，但由于神母是罕见病，潜在的市场规模太小，参与研究的药企都退群了，甚至找不到一个愿意生产试验用药的药企。1996年，陈铃津教授带上了所有试验的资料，亲自到美国国家癌症研究所求助，所幸获得支持，才得以继续三期临床试验。2020年，因为GD2抗体的研究，陈铃津荣获美国临床肿瘤学会（ASCO）儿科肿瘤奖。

陈铃津（图片来自网络）

GD2抗体疗效到底如何呢？

在3期临床试验中，高危神母患儿使用dinutuximab β 治疗之后，5年生存率达到了64%，明显高于对照治疗[3]。这些高危患儿中，在使用dinutuximab β 进行维持治疗之前，48%已经达到完全缓解，即常说的“身体内癌细胞都消失”，对于这部分患者，有一半以上的治疗后5年之内都没有复发，也查不到肿瘤的踪迹，达到了临床治愈的标准。这就意味着， 即便是晚期、高危的神母患儿，有很大一部分人可获得治愈。

图：临床试验表明[3]，在使用dinutuximab β 治疗后，5年总生存率为64%，明显高于对照治疗。

即便一大部分晚期患者没有被治愈，但是也能获得长期生存，这是神母患者在一线化疗后再接受GD2单抗维持治疗能获得的治疗效果。

但是，GD2并不是一个完美的靶向药，由于在神经元、外周感觉神经纤维细胞里也有GD2，GD2抗体也会攻击这些细胞，导致一个比较严重的副作用：神经疼痛。不幸中的万幸，是严重的神经疼痛在第一个疗程时最多，发生率为37%，但在后续的治疗中，发生率逐渐降低[5]。

加速GD2单抗落地中国

在中国，曾经有家长带神母患儿看病，被医生直接告知：2岁以上的患儿，就没见过能被治愈的。从某种意义上来说，神母就是“儿童癌症之王”，尤其对于高危患儿，现实是非常严峻的。

这也许是现实，但却是一个可以改变的现实。

因为听说不能治愈，有人选择放弃治疗。也有不放弃的人，转道国外进行治疗，因为在2015年，当dinutuximab β 在欧洲等地获得批准后，神母的现实已经在国外发生了改变。但是，由于还未在中国获批，不少国内的家长甚至不远千里前往欧洲等地买药。

2020年，一场特殊的疫情，阻断了国内家长出境购药的这条通道。

但坚持总能等到希望。就在今年1月，拥有dinutuximab β 知识产权的EUSA Pharma，与国内药企百济神州签订了合作协议，由百济神州负责dinutuximab β 在大中华地区的开发和商业化，百济神州将负责相关的临床开发和新药申报，这代表着，神经母细胞瘤的救命药将加速来到中国。目前，这款药物已经在中国被列入了临床急需清单，目前国家药监局已经受理了新药上市申请，预计不久就将在国内获批。

不仅如此，6月10日，海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区发布了一份罕见病药品引进清单，在这个48种药物的清单中，就有dinutuximab β ，为国内急需的患儿提前开通了一条绿色通道。

随着清单的落地，有临床急需的患儿能通过自贸区申请上这款药物，在国家特殊政策的帮助下，享受未来的阳光。

要想让国内的大多数高危型神母患者能用得上dinutuximab β，需要审批、医保、药企等各方的智慧，也需要社会的关注。

对于患者来说，有药，但用不上，也是无法转运的。

期待dinutuximab β 在中国早日获批，并惠及更多的患儿家庭。

参考文献：

1. 向日葵儿童公益,神经母细胞瘤手册.

2. Kramer, K., et al., Compartmental intrathecal radioimmunotherapy: results for treatmentfor metastatic CNS neuroblastoma. J Neurooncol, 2010. 97(3): p. 409-18.

3. Ladenstein, R., et al. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers 2020, 12, 309.

4. Desai, A.V., et al., Outcomes and toxicities in patients (pts) non-randomly assigned to immunotherapy Children’s Oncology Group (COG) ANBL0032. Journal of Clinical Oncology, 2020. 38(15_suppl): p. 10523-10523.

5. Yu, A.L., et al., Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med, 2010. 363(14): p. 1324-34.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）