肺癌的免疫治疗

肺  癌

免疫治疗

抗癌“神药”，疗效持久

       近几年在晚期肺癌的治疗方面已由传统化疗时代发展到精准分子靶向治疗时代，继而发展到了免疫治疗时代。相较于之前的放化疗和靶向治疗，免疫治疗虽然有效率不高，但对于有效的患者，其疗效持久，能达到五年、十年不复发、不进展、长期生存，实现临床治愈，今天我们就来介绍一下肺癌的免疫治疗，特别是近几年才出现的PD-1抑制剂。

一

免疫治疗分类

免疫治疗，顾名思义就是通过激发和增强机体的免疫功能或调节其免疫状态以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。

目前的癌症免疫疗法主要分为五大类，免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫细胞疗法、细胞因子和非特异性免疫激活剂。

1. 免疫检查点抑制剂：以PD-1、CTLA-4为靶点的免疫检查点抑制剂是其中的优秀代表，其发现者因此获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖，以IDO、LAG-3、TIM-3等靶点的免疫检查点抑制剂也在临床研究中。

2. 溶瘤病毒：溶瘤病毒是一类通过天然的或经过基因工程技术改造的，具有溶瘤活性的病毒；而溶瘤病毒疗法是一种利用溶瘤病毒对肿瘤细胞进行特异性杀伤，释放肿瘤相关抗原激活机体产生抗肿瘤免疫应答的免疫治疗方法。治疗黑色素瘤的T-VEC已上市，疱疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒正在不断优化和改良中。

3. 肿瘤疫苗：基于新生抗原的个性化免疫疫苗，非常有前景；基于HPV、EBV等病毒抗原的多肽或RNA疫苗，如宫颈癌疫苗已临床应用；针对肿瘤相关性抗原的众多疫苗，疗效不尽如人意。

4. 免疫细胞治疗：以CAR-T、TCR-T为代表的、需要在体外对免疫细胞进行基因改造的特异性免疫细胞治疗有一定前景，CAR-T治疗白血病已经在美国上市，TCR-T治疗滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤，已经有初步数据。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等无需基因改造的、非特异性的肿瘤免疫细胞治疗，疗效不佳。

5. 细胞因子和非特异性免疫激活剂：对众多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，进行一定的改造，单独使用或者联合PD-1抑制剂一起使用，有一定的前景；非特异的免疫调节剂，如胸腺肽，在调节免疫功能，降低术后肿瘤复发，改善肿瘤患者预后方面表现出积极的作用。中医药治疗肿瘤的很多方剂也是通过扶正、调节患者免疫功能起到一定作用的。

二

免疫检查点抑制剂的作用原理

人体免疫系统就像一支精密的“警察部队”，昼夜不停地保护着人体不受“外敌”入侵，及时清理体内的状态不正常的细胞，并像雷达一样时刻监视着是否有癌细胞出现。而“警察部队”识别“自己”还是“异己”，则是通过细胞表面的身份特征，也就是“抗原”来区分的。

癌细胞来源于“黑化”的正常细胞，基因改变使他不受控制的无限增殖，消耗人体营养物质并破坏正常的组织，因此癌细胞在很大程度上携带有正常细胞的特征，容易逃过免疫系统的监视。但是癌细胞在无限增殖过程中，还是产生一些平时不表达的异常蛋白，这些“新生抗原”就可能被免疫细胞发现。

当免疫细胞发现癌细胞时，会提取“犯罪嫌疑人”癌细胞的特征，也就是肿瘤相关抗原，并向上提呈给免疫系统，免疫系统会派出“王牌军”T细胞拿着这些“犯罪嫌疑人信息”寻找癌细胞并进行围剿。

T细胞就像巡警，在身体内寻找不法分子加以消灭。但为了不让其滥用警力，身体也会给他加上一些限制。T细胞一只手抓住细胞后，还有用另一只手拿出一种名为PD-1的细胞表面蛋白做测试。对方如果是良民，就会以递上身份证，也就是PD-L1回应；两个蛋白质一握手，T细胞就会停止“机枪扫射”。但如果对方没有PD-L1，T细胞释放子弹将其消灭。这是T细胞辨识侵略者和不法分子的机制之一。

而狡猾的癌细胞利用了免疫系统防止过度激活的保护机制，一旦T细胞一只手抓住了癌细胞，癌细胞便会亮出“伪装的好人卡”——PD-L1蛋白，通过“迷惑大法”，T细胞不但会认为癌细胞是“好人”，还会“刹车”进入“待机”状态，不能正常地开展对癌细胞的识别与清除。

而PD-1免疫检查点抑制剂，是能特异性结合到PD-1或者PD-L1的单克隆抗体，通过阻断PD-1和PD-L1的“握手”，解除免疫系统的对T细胞的限制（PD-1抑制剂），或者解除癌细胞的防御系统（PD-L1抑制剂），T细胞就会使用“武力”，分泌出颗粒酶、穿孔素等来杀灭癌细胞。

三

PD-1抑制剂的疗效

对于部分实体瘤如经典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制剂有效率能达到90%以上，但对于大多数肿瘤中单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高，仅有10%-30%左右，而肺癌的治疗的有效率仅有20%左右。

虽然免疫检查点抑制剂的疗效偏低，使用的花费巨大，出现严重副作用还可能致命，为何还能受到疯狂的追捧呢？其主要的原因是：PD-1抑制剂疗效持久，由于免疫系统具有记忆功能，不像化疗和靶向治疗最终都会产生耐药，一旦PD-1抑制剂起效，治疗后可获得长期缓解，实现临床治愈，包括少数已发生癌症转移的患者。而在此前的传统认知中，这种情况基本上是无法治愈的。PD-1抑制剂的出现，给很多非常晚期的肺癌患者的治疗带来了希望，晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%左右。

诺贝尔奖官网上，有这样一段话：

“100 多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。”

四

如何预测PD-1抑制剂的疗效

       PD-1抑制剂在未经选择的肺癌患者中，有效率只有20%，如何将这部分幸运儿，尽可能地挑选出来，推荐进行大panel的基因检测，能够发现和预测PD-1抑制剂的疗效：

1

PD-L1表达

用病理组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，首选单用PD-1抗体K药治疗，有效率在40%左右。

2

MSI检测

拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。

3

肿瘤基因突变负荷（TMB）检测

拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。

4

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测

通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

五

PD-1抑制剂的副作用如何

PD-1抑制剂，总的副作用远远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。

由于免疫系统的激活，可能会发生攻击自身组织的表现，大约5%-10%的患者，会出现严重的自身免疫相关的炎症反应：自身免疫性甲状腺炎（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、自身免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔会危及生命。

六

PD-1抑制剂怎么用抗癌疗效更好

除了PD-L1表达大于50%的肺癌患者单用PD-1抑制剂就能有很好的疗效外，PD-1抑制剂与传统的抗肿瘤内科治疗方法联用，都能显著提高抗癌的有效率。

联合另一种免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤、肾癌、TMB高的结直肠癌；在TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，联合免疫检查点抑制剂TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等方案也在临床研究之中。

联合化疗：在PD-L1中低表达的肺癌患者，PD-1抑制剂联合化疗的疗效显著优于单用化疗，已经被批准用于晚期非小细胞肺癌一线治疗；在晚期小细胞肺癌一线治疗中，临床试验结果已显示联合治疗的优势。

联合放疗：放疗杀灭肿瘤可以释放出很多肿瘤抗原，PD-1抑制剂能激活免疫系统，联合放疗更有利于激活免疫系统识别肿瘤，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。

联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、安罗替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂等靶向药（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），并不能提高疗效，还可能发生超进展的等严重的副作用。

七

什么时候开始使用PD-1抑制剂

PD-1最开始的临床试验是用在了经历多线治疗，无药物可用的晚期患者，都取得了15%的五年生存率。

后续的临床研究发现，PD-1抑制剂越早使用，疗效可能更好。用于四期肺癌的一线治疗，目前患者五年生存率已达23.2%，而用于三期肺癌患者，联合放化疗，五年生存率可能超过50%，远远高于单纯放化疗的13-26%。

理论上上讲，PD-1抑制剂通过激活患者的免疫系统起效，而癌症患者本来免疫力就下降，加上放化疗的多轮摧残，会进一步下降甚至崩溃，这个时候再使用PD-1抑制剂疗效很可能也是回天乏术。

而对于能手术的早中期或者局部晚期患者，已有的多个临床试验显示，术前使用PD-1抑制剂能够杀灭大部分癌细胞，使患者分期下降，手术切除更加彻底，且不增加手术的风险。

另一方面，术前在体内肿瘤还在的情况下使用PD-1抑制剂，在患者免疫力较好的情况下能更好的激活免疫系统识别和杀灭肿瘤，比切除之后体内肿瘤负荷很小的情况下，能获得更好的抗肿瘤的免疫力，理论上更有希望降低术后肿瘤复发，改善患者的预后，目前这些临床试验的结果还没有出来，值得我们期待。

八

PD-1抑制剂如果起效，应该用多久

免疫治疗的使用时间还有争议，目前根据国内外的临床研究，标准的方案是：手术或同步放化疗后，辅助性使用的患者，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的患者，建议用满2年。

九

目前常见PD-1抑制剂

从2014年，全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始，截止目前，FDA批准了6款PD-1/L1 单抗药物：

默沙东的 Keytruda

BMS 的 Opdivo

赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发的Libtayo

罗氏的 Tecentriq

辉瑞和默克联合推出的Bavencio

阿斯利康的 Imfinzi

国产已有3种PD-1上市：

拓益JS001（特瑞普利单抗注射液）

达伯舒IBI308（信迪利单抗注射液）

艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）

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