可作为人类促性腺激素释放激素受体的强效和选择性拮抗剂的口服的螺二氢吲哚衍生物的发现- BAY 1214784

前言

子宫肌瘤（也称为子宫平滑肌瘤）是子宫肌层最常见的良性肿瘤，在女性中患病率> 70％，子宫肌瘤的增长明确取决于性激素。这通常与经期大量月经出血（导致痛经；即骨盆疼痛和压力以及贫血）有关。尽管有大量女性患有平滑肌瘤的风险（约20-50％的育龄妇女），但临床可用的治疗选择却十分有限。子宫肌瘤相关疼痛的对症治疗（止痛药）和主要控制（严重）出血症状的药物通常为口服避孕药或hGnRH-R I功能性拮抗剂，而后者被广泛用于控制雌激素依赖性恶性卵巢癌和乳腺癌的生长。但是，考虑到更年期症状的诱发和对骨矿化的影响，目前使用的hGnRH-R阻滞剂还不完全适合长期治疗。因为该受体在促性腺激素LH和FSH的产生中起着核心作用，因此在大多数情况下，hGnRH-R信号的完全拮抗作用会导致雌激素的产生被完全阻断，从而导致雄激素的过量转化。所以，早期的治疗方案通常需要雌激素补充治疗，以在治疗患者时充分控制和预防更年期副作用

针对子宫肌瘤，现在已有两种小分子 GnRH-R拮抗剂上市，即瑞格列克（TAK-385，武田）和Elagolix（NBI- 56418 Na）。此外，elagolix（AbbVie）正在II期临床试验中，用于治疗多囊卵巢综合征（PCOS）。下图是它们的化学结构，以及一些已报道的特性。迄今报道的这些化合物以较高剂量给药时，都需要使用雌激素加回疗法（ABT），这最可能的原因是化合物的实际PK / PD特性。因此，这些药物仍不能完全满足医学需求，减少抑制雌二醇（E2）水平（即LH水平）的hGnRH-R拮抗剂是研发这类新药的重点。

通过对拜耳化合物数据库进行细胞活性高通量筛选，研究者们首先获得了一类具有高亲脂性和低溶解度性质外消旋体hit化合物15，通过对其拆分，得到了化合物1a，进一步对其靶点研究确证了其on-target作用。为了提升化合物1a的活性，研究者们引入了QPCR特有的优选结构，得到先导化合物2b。基于化合物2b，研究者们为了获得一个口服有效的且对LH抑制较弱的候选化合物，研究者们进行了详细构效关系研究。

这一构效关系主要集中于研3,3-二甲基二氢吲哚母核的N-1，C-2和C-5位置，研究结果如下。

 最终研究者们得到了化合物5a，5a的药代动力学性质，安全性均较好，生物利用度达到48%，符合口服给药的要求。

5a对LH水平影响较小，在20mg/kg剂量下，24h仍能到到正常水平。

同时，进一步的安全性评价表明，化合物5a具有良好的耐受性和安全性。在六名绝经后妇女中分别使用了5mg，20mg，60mg，150mg，300mg和450mg的5a自微乳化药物递送系统（SMEDDS）制剂。研究者发现5a的AUC的药代动力学变异性低（AUC的平均CV：约29％）。根据一项交叉研究比较，这比先前报道的Elagolix的AUC变异性好得多（〜40％； p = 0.03）。在服用300 mg剂量的血浆中，LH水平的抑制最大降低了约49％。而在450mg的较高剂量下没有观察到进一步的抑制效果。

总结

参考文献

[1]Olaf PankninDiscovery andCharacterization of BAY 1214784, an Orally Available Spiroindoline DerivativeActing as a Potent and Selective Antagonist of the Human Gonadotropin-ReleasingHormone Receptor as Proven in a First-in-Human Study in Postmenopausal Women. J.Med. Chem. 2020. ( DOI: 110.1021/acs.jmedchem.0c01076)

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