枸橼酸咖啡因注射液对支气管肺发育不良的预防作用研究进展

支气管肺发育不良（BPD）是严重威胁早产儿健康的慢性肺部疾病，其致病机制及风险因素众多，临床缺乏理想的防治措施。咖啡因是当前临床BPD防治的一线药物，可降低BPD发病率并改善病情严重程度，本文综述咖啡因预防BPD的相关研究成果。

BPD发生率与早产儿成熟度直接相关，随着医疗技术发展，极不成熟早产儿存活率提高导致BPD发生率居高不下。流行病学研究显示: 

CAP研究证实咖啡因显著降低早产儿BPD的发生率[5]：

Schmidt教授牵头的大型跨国、多中心、双盲、安慰剂对照临床研究,共2006例患儿，其中枸橼酸咖啡因组1006例，安慰剂组1000例跟踪随访，以评估短期的枸橼酸咖啡因治疗对患儿长期生长发育的影响。咖啡因负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg。随机分配后，符合条件的婴儿应尽快接受20mg/kg枸橼酸咖啡因或等量生理盐水静注。

咖啡因早期使用可进一步降低BPD发生率[6]

对于咖啡因预防BPD起始治疗时机，Shenk EE, Bondi Ds等人对138例体质量<1 000 g早产儿的研究显示：生后早期（< 3天） 接受咖啡因治疗的效果明显优于晚期（> 3天）， 早期治疗可进一步降低BPD发生率及病死率。

咖啡因预防BPD作用机制 ：

1.早期咖啡因的使用可缩短机械通气时间进而降低BPD风险[7]

2015年的回顾性分析显示，在3343例极低出生体质量儿中，机械通气时间<7天者BPD发生率为26.6%，8~21天则迅速增加到51.1%，当持续 22~35天及36天以上时，BPD发生率分别高达64.9% 与84.2%。因此缩短早产儿机械通气时间、提高拔管成功率对降低其BPD风险有重要意义。

2.咖啡因可减轻炎症肺损伤[8]

炎症所致肺损伤与修复失衡是BPD重要的病理生理学机制。咖啡因可抑制肺部炎症，减轻炎症肺损伤。体外实验证明，咖啡因可抑制LPS诱导的NF-κB及丝裂原激活蛋白激酶两种炎症通路蛋白磷酸化，降低IL- 6等炎症因子转录与释放。

3.咖啡因可抑制TGF-β信号转导[9]

近期研究发现，肺部转化生长因子β（TGF-β）异常激活，可阻碍肺分支过程并导致BPD。近期研究发现，咖啡因对肺内 TGF-β异常活化也有一定抑制作用。研究报道，10mmol咖啡因通过抑制磷酸二酯酶升高胞内cAMP水平，在转录、翻译等各个层面抑制肺泡II型上皮细胞系A 549中结缔组织生长因子（CTGF）及转胶蛋白表达，从而抑制TGF-β导致的气道重构。

4.咖啡因可促进肺表面活性物质（ps）合成[10]

研究发现，炎症除可直接损伤未成熟肺，还可抑制Ⅱ型上皮细胞SP-A、SP-B 、P-C等多种表面活性物质（PS）蛋白表达，加重呼吸负担，延长机械通气时间而增加BPD风险 。而咖啡因可协同糖皮质激素促进 PS 的合成与释放，增加肺成熟度，增强肺抵御外来刺激的能力。预先用地塞米松处理的胎羊，经咖啡因进一步处理后，胃蛋白酶原转录水平升高，促进SP-B成熟及分泌，使支气管肺泡灌洗液中成熟SP-B增加2倍，动脉血氧分压增加4倍， 肺氧合情况得到改善。由此可见，咖啡因可促进PS合成、成熟及分泌，增强肺抵御刺激的能力，避免BPD发生发展 。

综上，由于各种内在和外在风险因素共同作用，阻碍早产儿未成熟肺的正常发育，最终导致BPD的发生。咖啡因可通过多种机制减轻相关BPD风险因素对肺发育的阻碍，降低早产儿发生BPD的风险，但其深层次的具体机制还有待深入阐明。

本文出自：赵伟明,马俐.咖啡因对支气管肺发育不良的预防作用研究进展 [J].临床儿科杂志,2019,37(7):553-556

具体参考文献：

1. Davidson LM, Berkelhamer SK. Bronchopulmonary dysplasia: chronic lung disease of infancy and long-term pulmonary outcomes [J]. J Clin Med, 2017, 6(1). pii: E4. doi: 10.3390/jcm6010004

2. Rutkowska M, Hozejowski R, Helwich E, et al. Severe bronchopulmonary dysplasia-incidence and predictive factors in a prospective, multicenter study in very preterm infants with respiratory distress syndrome [J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2019, 32(12): 1958-1964

3. 吉玲 , 冯姝华 , 杨赟 , 等 . 不同胎龄早产儿支气管肺发育 不良发生率及肺功能分析 [J]. 临床儿科杂志 , 2018, 36(7): 505-509

4. Choi EK, Jung YH, Kim HS, et al. The impact of atrial leftto-right shunt on pulmonary hypertension in preterm infants with moderate or severe bronchopulmonary dysplasia [J]. Pediatr Neonatol, 2015, 56(5): 317-323

5. Schmidt B et al. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. 

6. Shenk EE, Bondi DS, Pellerite MM, et al. Evaluation of timing and dosing of caffeine citrate in preterm neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia [J]. J Pediatr Pharmacol Ther, 2018, 23(2): 139-145.

7. Jensen EA, DeMauro SB, Kornhauser M, et al. Effects of multiple ventilation courses and duration of mechanical ventilation on respiratory outcomes in extremely low-birthweight infants [J]. JAMA Pediatr, 2015, 169(11): 1011-1017.

8. Hwang JH, Kim KJ, Ryu SJ, et al. Caffeine prevents LPSinduced inflammatory responses in RAW264.7 cells and zebrafish [J]. Chem Biol Interact, 2016, 248: 1-7

9. Fehrholz M, Speer CP, Kunzmann S. Caffeine and rolipram affect Smad signalling and TGF-beta1 stimulated CTGF and transgelin expression in lung epithelial cells [J]. PLoS One, 2014, 9(5): e97357

10. Fehrholz M, Hutten M, Kramer BW, et al. Amplification of steroid-mediated SP-B expression by physiological levels of caffeine [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2014, 306(1): L101-L109