药物多晶型筛选方案设计 ​

关于药物多晶型筛选方法，有许多常用的技术被设计用来揭示所有亚稳态和低能量的多晶型形式，包括溶剂蒸发结晶；反溶剂结晶；缓慢和快速冷却饱和API溶液来诱导沉淀；以及固体API成晶浆。大量不同极性和化学成份的溶剂和共溶剂以及温度的变化都被纳入设计以评估对反应物晶型的影响。这些方法均已纳入我们的多晶型筛选体系中，在整个制药行业也属于典型的方法。

晶型筛选在制药研究中的阶段分布

早期阶段：在预制剂的早期阶段进行彻底、可靠的晶型筛选是至关重要的，筛选的目的是尽可能地找到更多的晶型，并确定最适合、稳定的晶型进行研究。然而，无论进行多么彻底的筛选，仍然存在一个不可避免的问题: 是否真的找到了最稳定的形式？没有科研人员或专家学者能够给出100%确信的答案，因为亚稳态晶型可能在相对较长的时间内保持它们的晶型结构。 二次阶段：在药物的二次生产过程中，活性药物成分(API)可能发生工艺诱导转化，并可能发现新的固体形态。通常来说，在制剂工艺过程中遇到的多种情况都可能引发药品晶型转晶的发生，最终可能导致药品质量的变化，比如来自温度（干燥阶段）、压力（研磨、压缩）或者水和溶剂（如湿法造粒）影响。

多晶型水合物/溶剂化物的筛选

在药物开发过程中的早期筛选阶段，针对可能形成的水合物/溶剂化物的研究也是非常重要的部分。研究最多的亚稳态晶型之一就是水合物。水合物是指水分子进入药物晶型的内部结构，与原晶型分子形成氢键，从而形成的新晶型。水合物/溶剂化物不仅可能带来各种性质差异，同一水合物的不同晶型之间的其他理化性质也通常会有差异，同时也是整体知识产权战略的一部分。因此在药物开发过程的早期阶段，筛选可能形成的水合物/溶剂化物的研究非常重要。没有清楚研究水合物造成可能的结果，最典型的案例有1993年的卡马西平 (carbamazepine) 事件。因为储存时受潮，片剂中的卡马西平由无水物转化为水合物，致使其药效大幅降低，最终该药不得不全部从市场上撤出。

图：片剂中的卡马西平由无水物转化为水合物 

晶型及结晶方法

对于多晶型筛选，了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。在初步了解结晶性质的基础上，进一步设计相应的实验方案，包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度（水活性）等，系统性地采用最高变量的筛选方法，以确保最大概率地找到所有的固态形式。

晶型筛选服务

筛选服务的主要内容：

◆筛选新化学物所有可能的固态形式

结合化合物的特性，采用合适的晶型筛查技术方法（化学的重结晶法，快速溶剂去除法，物理的晶格破坏法等）结合筛查可能存在的多晶型。同一种晶型可在不同条件下出现，同一条件也可能产生不同的晶型，囊括尽可能多的结晶方式。

◆确定药物开发最适合的固态形式

通过对制备的多种晶型样品利用X射线粉末衍射法、拉曼光谱法、差示扫描量热法、热重法等进行表征分析以区分不同晶型。同时通过影响因素实验研究晶型的稳定性与晶型转变规律，研究不同晶型的溶解性差异等性质。结合晶型稳定性、溶解性、粒径、流动性等，确认新晶型中的最适合开发的固态形式。

◆结晶工艺开发

结晶是从蒸汽、溶液或熔融物中以晶体状态析出固体物质的过程，结晶是制备纯物质的有效方法。结晶产品的质量包括纯度、晶型、粒度等，主要由结晶工艺决定的。结晶溶剂的选择会直接影响晶型、纯度、色泽等。通过对结晶过程进行系统的研究，考察不同的降温速率、搅拌速率及晶种对结晶产品的影响，确定优势晶型的最佳工艺条件，为进一步指导工业生产的放大设计奠定良好的基础。除此之外，除了常见的结晶方法，我们还会根据所研发化合物的特性，有针对性地选用其他的筛选方法，比如：

◆干燥和滴溶剂研磨法

◆喷雾干燥和冷冻干燥

◆冻干

◆从熔融物结晶

◆压缩

◆超声

◆超临界抗溶剂（SAS）

通过多种方法实现上百种条件下的筛分，尽可能的确保晶型筛选的完整性。

晶型系统筛选的流程

结语

固体形态筛选是药物开发项目的重要组成部分。筛选的目的是寻找尽可能多的晶型，并进一步确定最适合开发的晶型。若不给予足够关注，亚稳态晶型保留在的固体制剂中，可能最终会影响药品质量。采用多种固态分析表征晶型的物理化学性质以及综合手段评估优势晶型的性能，筛选出适合生产、生物利用度高、利于制剂的优势药物晶型是最终目的。

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