欧盟、美国、日本MAH制度分析8：药品上市许可制度发展

1938年6月，美国国会通过的《食品、药品和化妆品法案》第一次要求新药上市前必须提供安全证明；1962年，美国国会通过的《科夫沃．哈里斯修正案》建立了严格的药品上市前审批流程，并授权美国FDA加强对所有药品上市前的生产和销售监管，要求药品生产企业必须建立《药品生产质量管理规范》(GMP)后方可获得生产许可，接受药品上市许可持有人的委托生产；1984年，美国国会通过的《韦克斯曼．哈奇法案》是一个专门管理药品注册批准程序的特别法案，包括申请书的受理、新药技术评审、现场考察、通知审评结果、双方交流等。至今，美国的药品注册申请主要有2种：一种是新药注册申请(New drug application )，另一种是简化的药品注册申请(Abbreviated new drug application)(其申请依赖于已经通过审批的药品的试验数据，只需要进行生物等效性试验即可。大部分通用名药品的注册申请都属于此类，相当于我国的已经有国家标准的药品的申请)。美国这种长期形成和不断完善的药品“上市许可”和“生产许可”相分离的管理制度，促进了美国制药行业的快速发展。

欧盟的药品上市许可制度既考虑其整体性，又兼顾各成员国的自主性，经过多年发展已形成多部指令和条例相互配套、相互补充的法律体系。1965年，各成员国相互认可的第65号指令规定药品的上市程序为：(1)企业提交药品生产申请文件；(2)由主管部门进行评估，然后提供一个评估文件。随着监管的需要，欧盟委员会陆续颁布了一系列药事管理指令，如1991年的第356号指令制定了人用药品GMP；1993年的第2309号指令规定新药上市若是向欧盟申请的，发证后各成员国通用；2000年的第83号指令要求若在欧盟各成员国售药，必须符合欧盟原则。2001年，欧盟委员会对上述指令进行了梳理、整合，最终通过了第83号指令，作为欧盟全面、系统的药事法规。该法规对药品上市许可的概念和程序、标识和标签管理、药物警戒等作出了详细规定，如第6条规定：药品上市许可持有人应当为其上市的药品负责，承担药品上市后的安全信息、药物警戒、不良反应报告管理等。这些职责的规定，强化了药品上市许可持有人对药品上市的安全和质量管理的职能。2004年，欧盟委员会针对2001年83号指令中有关人用药品上市以及监管的部分内容进行修订，发布了726号指令，对药品上市许可的有效期和重新注册作出了规定；发布并实施了《欧盟人用药品风险管理制度指南／(2004年版)，通过风险最小化评估、制订风险最小化计划，管控药品安全风险。欧盟的药品上市许可人和药品生产许可人可以是同一主体，也可以是两个独立的主体。只要药品注册申请人获批了某一产品的上市申请，便成为药品上市许可持有人，每种产品都有对应的药品上市许可持有人。从美国和欧盟的药品上市许可制度来看，其法规条例、指令均较为详细、成熟、规范，明确规定了有关药品上市许可的程序，临床研究必须证明新药安全、有效，并确保质量可控，患者用药不会承担不合理的风险。