肺癌存在POLE基因突变，免疫治疗有效率更高

POLE基因是负责遗传物质DNA的修复，减少基因突变的产生，这个基因突变以后，遗传物质出错就不能被修复，久而久之，突变越来越多，肿瘤就产生了。 从现有的研究结果和案例来看，POLE突变似乎是一个我们看到的PD-1/PD-L1获益新方向，即使检测为MSS，也可能有POLE突变的希望 。目前在子宫内膜癌中大约有6-12%的患者、1-2%的结直肠癌中检测出POLE突变，在其他癌症中发生率较低。 肺癌患者中是否存在POLE基因突变，突变频率是多少，伴有POLE基因突变的患者具有哪些临床病理特征？ 2018年，我们团队在《Lung Cancer》上首次报道了非小细胞肺癌患者伴POLE基因突变相关信息。 研究方法 

入组2014年-2015年浙江省肿瘤医院319例NSCLC患者，通过二代测序（NGS）方法检测POLE基因突变状态，并计算肿瘤突变负荷（TMB），同时通过免疫组化（IHC）评估错配修复（MMR）、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达丰度。 研究结果 1. 2.8% （ 9/319 ） NSCLC 患者伴有 POLE 基因突变，且都为肺腺癌；PD-L1、MMR、CD8+TILs等情况如图所示。 2. POLE突变NSCLC患者的TMB值明显高于其他患者（12.27/Mb vs7.87/Mb)；

POLE突变和野生型的TMB值分布

三组总生存期比较

3. 319名患者中有38名未能随访， 将 281 例患者分成三组：第 1 组，9例 POLE 基因突变；第 2 组，123例 EGFR/ALK 突变，但 POLE 野生；第 3 组，149例 EGFR/ALK/POLE 均为野生型。三组的中位OS分别为 20.0 ， 19.1 和 14.0 个月（ P<0.001) 。其中三个同时伴有 EGFR / POLE 突变的患者，接受 EGFR-TKI 治疗， PFS 分别为 5.2 、 4.0 和 1.5 个月， TKI 获益较低。 案例分享 患者，女性，45岁，无吸烟史，因“咳嗽”于2015年3月来院就诊，影像提示左下叶肿块、纵膈淋巴结肿大以及脑转移考虑。肺穿刺活检提示肺腺癌、EGFR/ALK/ROS1（-）。

1. 随后接受“培美曲塞（500mg/m2）+ 卡铂（AUC=5）”一线化疗，以及全脑放疗。 

2. 9个月后疾病进展，出现锁骨上淋巴结转移，NGS检出POLE突变(exon 18，p.E648K)。 

3. 因检出POLE基因突变，2016年12月20日开始用Atezolizumab（T药，1200mg q3w）治疗，1个月后效果评估为部分反应PR（ A 用药前， B 用药后），直到最后一次随访仍在使用T药。

实体瘤中POLE突变情况 通过检索 IntOGen 数据库（ http://www.intogen.org/search)，6792 例样本中有 141 个存在 POLE 基因突变，包括多种突变类型，大多为错义突变 。其中 V411L 和 S459F 在肠癌中较为常见。

实体瘤中POLE基因突变类型

小  结

PD-L1、MMR、CD8+TILs在POLE基因突变患者中高表达，提示POLE突变可能是NSCLC患者免疫应答的潜在标志物。

扩展：使用免疫抑制剂效果预测

1. 肿瘤突变负荷（TMB）高的患者，PD-1抑制剂的有效率更高，生存期更长，更适合接受PD-1治疗。 

2. 携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者，可能对PD-1抑制剂天然耐药，所以要提前检测一下。

3. 携带EGFR突变、MDM2扩增的病友，使用PD-1抑制剂，可能发生爆发进展。 

4. 携带PBRM1、POLE基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效可能不错。

参考资料

DOI:10.1016/j.lungcan.2018.02.004

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