仅两药上市，三阴性乳腺癌治疗之路在何方？

乳腺癌是全球女性第一大癌，根据美国癌症协会估计，2019年新增乳腺癌患者达26.8万，死亡人数超过4.1万。目前，美国幸存者有310多万，乳腺癌已逐渐成为一种可防可治的“慢性病”。

但在这个“大家族”中，有一种名为三阴性乳腺癌的亚型，是最棘手的一种，5年生存率不到15%，死亡率最高且最容易复发。

三阴性乳腺癌因其细胞雌激素受体、孕激素受体、HER2均表达为阴性而得名。这意味着，靶向这些受体的特效药通常在这类患者中无效。目前，临床治疗主要依赖化疗，如蒽环类药、5-FU、顺铂、紫杉醇等等。

虽然三阴性乳腺癌对化疗具有一定的敏感性，但患者经过化疗后很容易出现耐药，甚至是多重耐药，治疗效果减弱，预后仍较差。

好在，近年来，新免疫疗法和靶向疗法的获批，标志着三阴性乳腺癌进入免疫治疗和靶向治疗的时代。

▲ 免疫疗法

2019 年3月，FDA批准免疫治疗药物阿替利珠单抗，联合Abraxane(白蛋白紫杉醇)一线治疗PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌。

同年8月，欧盟批准阿替利珠单抗+化疗用于一线治疗PD-L1阳性的晚期/转移性乳腺癌患者。

▲ 靶向疗法

今年4月，FDA批准抗体偶联药物Trodelvy上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌成人患者。这是FDA批准的首个治疗三阴乳腺癌的抗体偶联药物(ADC)，也是全球首个获批的靶向TROP-2的抗体偶联药物。

▲ “中国方案”

另外，2020年4月，复旦大学附属肿瘤医院的研究团队发表在《Journal of Clinical Oncology》上一篇研究证实：在传统化疗药蒽环紫杉的基础上，联合卡培他滨的辅助化疗方案，可使三阴性乳腺癌患者5年无病生存率提高至86.3%，有效降低复发风险41%，显著优于传统化疗方案。

虽然已有所突破，但相较于其他乳腺癌，三阴性乳腺癌获批的疗法仍然较少，生存率上的“瓶颈”仍旧存在，亟待更多的创新疗法。

● 新型纳米候选药，靶向杀死癌细胞

近日，发表在《高级治疗学》杂志上的一篇研究表示，一种名为金属有机框架的新型纳米材料，可与一种已开发的光动力疗法药物配体相结合，靶向并杀死肿瘤细胞，且不会对正常细胞产生毒性。

三阴性乳腺癌的标准疗法会产生耐药性和毒副作用，加重患者的治疗负担，而这一新型抗癌药是瞄准癌细胞的共制剂，对健康细胞没有影响。

来自Beyzavi实验室团队研发的新型光动力疗法(PDT)，可作为化疗的替代品。PDT作为一种非侵入性的疗法，副作用明显更少，它依靠一种光敏剂，该光敏剂在被光照射后会产生有毒的活性氧，从而杀死癌细胞。

近年来，PDT因其无需手术、化疗或放疗就能治疗肿瘤而备受关注。研究人员将这种新型纳米材料与PDT以及其他疗法相结合，研发了专门锁定并杀死肿瘤细胞的纳米多孔材料，对正常细胞没有毒性。金属有机框架能显著增强PDT的疗效。

除了用于癌症治疗，这种新型药物递送系统还可与磁共振成像(MRI)或荧光成像联用，跟踪体内的药物并监测癌症治疗情况。

● 纳米复合物，递送IKBKE siRNA和卡巴他赛

此前，《科学进展》杂志也发表一篇研究，报告了一种混合纳米复合物，可以将IKBKE siRNA和第二代紫杉类化疗药卡巴他赛(Cabazitaxel)共同递送到三阴性乳腺癌，达到最佳的抗肿瘤效果。

核因子B(NF-κB)是三阴性乳腺癌的关键调节因子，活化的NF-κB信号通路能够增强乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移，减少细胞凋亡。而IKBKE siRNA可抑制NF-κB，进而使乳腺癌细胞对化疗敏感。

该研究利用透明质酸对该纳米复合物进行改造，可以靶向三阴性乳腺癌干细胞表面黏附分子糖蛋白抗原CD44。该纳米复合物的细胞摄入率更高、肿瘤渗透性更好。在三阴性乳腺癌中，表现出较高的肿瘤蓄积性和抗肿瘤活性。包裹于该纳米复合物的卡巴他赛还可增强IKBKE siRNA的活性。

这些创新药物，无疑给三阴性乳腺癌治疗带来了更多希望。