聚焦颅咽管瘤：儿童颅咽管瘤的长期后遗症有哪些？

颅咽管瘤（Cp）肿瘤是罕见的上皮性脑肿瘤，由Rathke囊的残留物发展而来。它们可以沿着从蝶鞍到垂体柄延伸到下丘脑的轴线定位。肿瘤部分是囊性的，具有良性的组织学外观。随着颅咽管瘤的扩大，它们侵入附近的解剖结构，尽管其组织学可能具有侵略性的临床过程。肿瘤及其治疗均可导致严重的神经和内分泌并发症。最严重的是与下丘脑功能障碍有关。长期存活率很高; 然而，并发症对生活质量有严重影响。这些肿瘤由于其位置和邻近重要结构而对神经外科医师提出了巨大挑战，并且存在关于优选治疗方法的争议。在过去的十年中，治疗目标似乎正在发生变化，许多中心采取了较不积极的方法。放射技术以及化学疗法和药物方面的进步非常显着，这些技术提供了多种潜在的辅助治疗方法。在本报告中，旨在回顾颅咽管瘤的长期并发症及其在儿科人群中的治疗。文献数据均来自加拿大多伦多儿童医院。

颅咽管瘤影像片子

颅咽管瘤治疗

尽管有多年的经验，治疗儿童颅咽管瘤的最佳方法仍存在争议。过去，肿瘤的全切术（GTR）是首选方法。基于肿瘤的良性组织学，该方法旨在实现治愈。然而，发现这些患者的复发率很高，多达三分之一的患者发生以及较高的并发症和发病率。垂体功能减退，下丘脑功能障碍和记忆，学习和学校成绩方面的神经认知障碍，主要是使用GTR（肿瘤全切术）进行的。考虑到这些疾病的重大意义，近年来，一种针对患者和肿瘤的手术方法越来越受到人们的欢迎。保留广泛的切除术以定位位置优越的肿瘤，不累及下丘脑。内镜经蝶窦手术用于较小的原发性鞍内肿瘤。典型的颅咽管瘤在肿瘤内有单个或多个囊肿，有限的切除或囊肿减压是一种将Cp作为慢性疾病的治疗方法。在出现紧急减压的情况下，该治疗可能会留出时间来更好地规划将来的治疗，并且植入囊肿的导管可在以后用于进行囊内治疗。根据我们的经验，即使将减压作为唯一治疗方法，患者也可以保持稳定的病程，而无需长时间进行额外治疗。

辅助治疗：对于以囊性肿瘤为主的患者，安装药物或放射性同位素使肿瘤缩小可能是有益的。自1995年以来，用于小儿Cp的囊内博莱霉素（ICB）一直在加拿大使用，尽管诸如局部渗入相邻脑组织的副作用引起了一些担忧，并需要进行密切监测。囊内干扰素-α治疗Cp患者已显示出良好的结果，并发症发生率降低且副作用最小。儿科Cp放射治疗已经使用了半个多世纪。它既可以用作初级治疗的辅助剂，也可以用于疾病复发。与更具攻击性的单纯手术治疗相比，有限的手术后放疗可能会带来有利的结果。放射疗法可能会产生重大的短期和长期不利影响，这些对儿童使用这种治疗方式构成了主要限制。

为什么颅咽管瘤仍然是高死亡率和高发病率的疾病？

颅咽管瘤患者的死亡率据报道比普通人群高3-6倍。除了那些直接归因于肿瘤的死亡和那些与外科手术相关的死亡之外，心/脑血管和呼吸系统死亡的风险增加。在儿童期，肾上腺皮质功能低下和尿崩症和口渴的后果也导致死亡率上升。此外，肿瘤复发对存活率有不利影响已被广泛接受。

尽管神经内分泌学，神经放射学，显微外科，支持治疗和放射肿瘤学技术的进步已导致发病率和死亡率的改善，但这些患者的结果仍然存在问题。积极的手术，尤其是在下丘脑区域，缺乏手术经验/专业知识，复发和随后的手术以及放射线引起的后期毒性（特别是对发育中的大脑有害）是目前临床实践中影响预后的因素。努力减少这些治疗的负面影响。

肿瘤复发和再生

Cp的复发和再生并不罕见，即使广泛切除也可以预期。肿瘤复发通常是无症状的，并且可以通过常规的随访影像学诊断。GTR后的复发率在17％至36％之间; 然而，一些报道称，经颅神经根入路或经蝶骨GTR 切除后，神经放射学证实的全切除复发率较低，为7.7-10％。未完全清除后的复发率较高，在43％至67％之间。据报道，手术和放疗联合治疗后的10年复发率较低，介于0％至30％之间，一些报告表明，与全切和放疗相比，活检或囊肿切除与放疗相结合的疾病控制得到了改善。复发发生在从最初的手术开始的可变时间间隔，包括手术后的很多年，偶尔出现在远离原始颅咽管瘤的位置。据报道，从治疗到复发的平均间隔约为3年复发的危险因素包括肿瘤大，年龄小和出现严重脑积水。肿瘤切除不完全和以前的复发是另外的危险因素。

垂体激素缺乏症

垂体激素缺乏症在接受颅咽管瘤治疗的儿童中很常见。在诊断时，已确定40-87％的患者至少有一种激素缺乏症，而17-27％具有尿崩症。手术后，垂体激素缺乏症的发生率增加，据报道为80-100％。总体而言，ACTH缺乏症的范围在70％至95％之间，与治疗方式无明显趋势。在不同系列中，TSH缺乏症的发生率在80％至96％之间，与更具攻击性的手术相比，手术和放疗相结合的发生率略高。促性腺激素缺乏症最常被描述为约30–40％。颅咽管瘤治疗后的GH缺乏症很常见，大约70-92％的患者中发现。

加拿大多伦多儿童医院研究数据：在过去二十年中，颅咽管瘤治疗后并发症的发生率。垂体机能减退(hypopituititia, Hypopit)、尿崩症(diabetes insipidus, DI)、肥胖症(Obesity)和重度肥胖（Severe Ob/Ob）的患病率。

线性生长

尽管颅咽管瘤治疗后常见GH缺乏症，但并非所有人都需要GH替代来诱导生长。在我们小组进行的与Cp相关的下丘脑肥胖（CRHO）的研究中，尽管有GH缺乏且未补充营养，但仍有三分之一的患者在成长。另一项研究发现，没有生长激素的情况下，正常生长的速度甚至更高。在这些情况下，生长的生理学尚未完全了解。

下丘脑功能障碍

颅咽管瘤患儿的下丘脑功能障碍很常见，在诊断时已发现35％的患者存在。治疗后它急剧增加；在某些系列中，发生率高达65-80％。这种并发症可能会严重损害健康相关的生活质量（HRQoL），并且对治疗具有极大的抵抗力。肥胖等某些症状可以通过相对简单的人体测量来量化。但是，其他人本质上可能更难以捉摸。疲劳，行为改变，昼夜节律，睡眠不规律以及调节口渴，体温，心率或血压的失衡可能使患者和医生均难以理解。这些功能障碍之间的相互联系可能会使结果恶化。对下丘脑损伤的术前评估在临床和放射学上都可能很困难。提示第三脑室受累或阻塞性脑积水是提示性发现。

睡眠失调

下丘脑损伤可能会导致睡眠-觉醒模式障碍。我们和其他人的临床经验是，颅咽管瘤相关性下丘脑肥胖患者通常会出现昼夜节律改变，即清晨醒来，然后在下午多睡一段时间。因此，睡眠碎片化和白天嗜睡增加是常见的。据报道，三分之一的Cp儿童日间嗜睡增加，在重度肥胖儿童中患病率为40%。就寝时间不规律，夜间活动频繁，日间休息不适当，这与我们的临床经验一致。褪黑激素的分泌发生在夜间;它影响睡眠模式，并可能在昼夜节律调节中发挥作用。在重度肥胖性脑瘫患者中检测到昼夜褪黑激素分泌模式的改变和夜间褪黑激素水平的降低。夜间睡眠水平与肥胖程度和嗜睡评分均呈负相关。对严重日间嗜睡的脑瘫患者进行褪黑激素治疗后，其早晚褪黑激素水平增加，日间嗜睡和体力活动改善。除下丘脑损害的影响外，颅咽管瘤患者的肥胖和代谢功能障碍可能与睡眠呼吸障碍有关。

下丘脑功能障碍被认为是最重要的并发症，对幸存者的生活质量有负面影响。肥胖、疲劳和睡眠障碍是这种功能障碍最显著的表现，治疗极其困难。除此之外，视力障碍，神经系统异常（偏瘫，癫痫，颅神经缺陷，学习障碍，听力下降，脑血管疾病表现和头痛）等都会对生活质量，社会心理功能和神经认知结果带来负面的影响。

INC国际神经外科医生集团表示：小儿颅咽管瘤的治疗仍然具有挑战性，但治疗方法的改变显示出改善长期预后的潜力。常见的长期并发症包括内分泌，神经，社会心理以及神经认知和代谢疾病。然而，对生活质量最严重的不良影响是与下丘脑功能障碍有关的不良影响，尤其是手术后体重增加和白天嗜睡增加疲劳感。近年来，趋向于根据患者和肿瘤的特征进行个体化治疗，以及将颅咽管瘤作为一种慢性疾病，通过较少积极的手术治疗或辅助放疗或化学疗法进行管理。从诊断开始就采取跨学科的协调管理方法，对于确定不良后果的危险因素非常重要。