靶向药不是救命药

靶向药物在肿瘤的临床治疗中发挥着越来越重要的作用，不少人将靶向药奉为“救命神药”，认为它一定比化疗药好，真是这样吗？

事实上，各国肿瘤临床实践指南中大多将化疗药物作为一线治疗方案，仅在少数癌种的特定分型/分期中才推荐一线应用靶向药。

靶向药可针对特定癌症驱动突变， 这种“靶点针对性”在给靶向药带来独有抗癌优势的同时，也带来了比化疗药更多的治疗限制。

大部分靶向药只阻断特定的基因突变或基因过表达等引起的异常信号通路，若不是这些异常引起的癌症，就无法使用靶向药。

肿瘤异质性决定了即便是同一器官的癌症，不同患者能使用靶向药的机会也大不相同。例如在中国，约60%的肺腺癌病人能找到靶向药，只有不到20%的肺鳞癌病人可以找到靶向药，而小细胞肺癌的病人可用的靶向药就更难找了。乳腺癌中，适用于靶向药赫赛汀治疗的Her2阳性患者仅占乳腺癌患者的10%。

再者，针对靶点突变阳性的患者，应用靶向药治疗有效性亦不是100%。临床研究显示，在非小细胞肺癌患者中，EGFR突变人群口服靶向药的有效率为70%，因此一线单药靶向治疗方案在临床实践中应慎重选择。

可见，靶向药并不是人人可用的“神药”，但每个人都能根据基因信息选择最合适的化疗药，达到“精准化疗”的效果，不赌运气。

或许一两年，或许三四个月，最终靶向药都会失效。

为啥？因为癌细胞有个特性：基因组不稳定性。一团癌细胞，显微镜下看着都长一样，但实际上每个癌细胞的基因组都不同，即空间异质性。另一方面，随着疾病进展，肿瘤亦不断发生演化，产生新的突变，即时间异质性。

由于靶向药只针对特定靶点突变，含这种突变的癌细胞能被杀死。但肿瘤异质性决定了肿瘤组织中会存在一定比例耐药癌细胞，就算只有1%，靶向药也无能为力，只能任由它继续分裂扩散。所以有些用靶向药的病人会发现，用药伊始肿瘤缩小了，但一段时间后肿瘤又会长大，再用药也无效，这便是那些不含这种突变的癌细胞长起来了。

“遗传变异，适者生存”是达尔文“自然选择”学说的法则。宏观来看，癌细胞便是通过不断的演化变异产生耐药突变，来避开靶向药的杀伤。例，EGFR突变阳性的肺腺癌患者应用吉非替尼、厄洛替尼等靶向药治疗一段时间（约10-14个月）后不可避免出现耐药，而耐药原因有T790M突变、MET扩增、HGF高表达等。

几轮靶向药下来，把那些较容易杀死的癌细胞解决了，剩下的癌细胞就难对付了。靶向药用得越多，癌细胞的突变就越复杂，耐药性也就越大。当然也可以再次测序，看看剩下的癌细胞有什么突变能用其他靶向药，不过靶向药效果有限，癌细胞无限的突变终将打败有限的靶向药。

更麻烦的是，靶向药失效后，剩余的癌细胞突变状况可以非常复杂，需重新制定治疗方案。相比之下，化疗药则是对癌细胞无差别杀伤，癌细胞耐化疗药没有靶向药那么容易（尤其是多药和序贯治疗方案）。

比如非小细胞肺癌的明星靶向药吉非替尼，三期临床试验NTACT-1和NTACT-2试验表明，从客观反映率、总生存期和一年生存期等各种指标来看，吉非替尼并未显示出相对于常规细胞毒性化疗（如铂类药物）的任何额外获益。另一项三期临床试验ISEL表明，吉非替尼作为补救方案相对于最佳支持治疗（BSC）没有生存获益。

一句话，吉非替尼的疗效并不比传统化疗强！

靶向药的优势在于“无进展中位生存期”(PFS)通常较高，即肿瘤没有增长、没有转移的时间。但这并不意味着病人痛苦会有多大程度减少，因为——

“副作用小”也是靶向药受人追捧的原因之一，但这只是相对而言。有些肺癌和乳腺癌患者在用了靶向药后，有腹泻、脱水、呕吐等反应，各人程度不同，严重的甚至吐到胃肠道出血。

皮疹瘙痒难耐、难以入睡、皮肤水肿等都是靶向药常见的副作用。吉非替尼等EGFR-TKI类药物甚至可能出现间质性肺炎、肺纤维化等严重的副作用（急性间质性肺炎可快速发展为呼吸衰竭，一旦发生，平均死亡率78%）。阿西替尼、卡博替尼有造成血液高凝（血栓）、胃肠穿孔等副作用，如果有心血管疾病的话会非常危险。

靶向药的副作用比例能有多高？据孙燕院士在第十三届全国临床肿瘤学大会上公布的三期临床试验结果显示：非小细胞肺癌常用靶向药吉非替尼的不良反应发生率70.4%，埃克替尼则为60.5%。

“臭名昭著”的化疗药呢？紫杉醇+奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应发生率是36.84%（《医学理论与实践》2018年31卷15期，2280页），国际权威医学杂志《英国医学杂志》（The British Medical Journal，简称The BMJ）3324名肺癌病人的研究中，化疗的不良反应发生率为33.6%（《英国医学杂志》2011年343卷，d4013页）。

也就是说，靶向药的不良反应发生率不亚于化疗药，有些甚至高出一倍多！

为什么多数人对靶向药的不良反应避之不谈，但对“化疗药副作用大”这样似是而非的说法却口口相传？

首先，化疗药最先是由欧美国家发明、使用的，这意味着研发和初期的临床数据都来自欧美人群。

就说最早的、被列入各种癌症治疗指南的化疗药铂类药物（如顺铂、卡铂、奥沙利铂等），这类药属于细胞毒类药物，本身就易造成骨髓抑制、肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒性，一旦与ERCC1, XRCC1, MTHFR, GSTP1, TPMT等这十几个基因的特定基因型碰上，就容易产生明显的副作用。

欧美人群中较多人的基因型对铂类药物的副作用较低，可能只是掉掉头发；但在不同的基因背景下，相关数据显示，超过98% 的中国人这几个基因的基因型是副作用很高的，甚至是些十分痛苦的副作用。但是！中国的癌症治疗指南很多是借鉴欧美的指南（尤其是美国NCCN指南），医生在不知晓病人基因的情况下，就只能先让病人使用指南中的首选一线药物，往往就是铂类药物了。

化疗药“副作用大”的标签就这么被贴上了。但常见的化疗药上百种，铂类药物只占了其中一小部分，还有许多其他选择。事实上，它们的疗效和毒副作用与每个人的基因型（即germline SNP）息息相关。通过分析基因信息，就能选出疗效好、毒副作用小的化疗药。

其次，少数人为经济利益而过度宣传。一个月的靶向药万元起步（原研药，印度版之类的仿制品除外），更好一点的3-6万元。而一个月的化疗药可能就几百上千元。“副作用微小、一药可救命、药越新疗效越好”……这些都是被“神化”了的宣传，再加上“靶向”二字的独特魅力，让不少人产生了过度期待。

并非片面否定靶向药，但应清醒地认识到靶向药的局限性及各种不实宣传背后的真相。靶向药可以锦上添花，但化疗药物为主的方案才是各国指南中首选的主治方案。由于癌症的高度复杂性，近年来的许多临床研究发现，某些癌症的化疗+靶向综合治疗方案会明显优于纯靶向治疗，如何选择，需要以具体病情为准。

所以，今后可不能再一听靶向药就以为是救命。化疗药还是靶向药，还是得先看基因分型、结合各方面情况，才能更好地选出最优治疗方案。