2019 ASCO | 非霍奇金淋巴瘤（NHL）最新进展

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组淋巴造血系统恶性肿瘤的总称，其中B细胞NHL占70-85%。虽然NHL是一种治愈度较高的癌症，但转移性和复发性依据是严峻的挑战。近年来靶向治疗和免疫治疗大放异彩，在NHL治疗更是不逞多让。

以CAR-T为主的细胞治疗、双特异抗体和来那度胺为主的免疫疗法以及BTK和PI3K抑制剂为主的靶向治疗极大提高了患者的生存期。我们也将摘取今年美国临床肿瘤学会（ASCO）中这些疗法在NHL治疗的临床进展，以飨读者！

1、CAR-T

2017年10月Kite Pharma（现被吉利德收购）的CAR-T疗法Yescarta获美国FDA批准上市，用于治疗罹患弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，开启了CAR-T在淋巴瘤的旅程。DLBCL是NHL主要类型，占其三分之一左右。

2018年5月诺华的Kymriah也获得了FDA的第二个适应症-难治/复发性DLBCL，意味着CAR-T，特别是CD19-CAR-T在以DLBCL代表的NHL中的成功。现如今诺华、吉利德和Juno（被新基收购，新基又被BMS收购）呈三足鼎立之势。

我们将简单介绍ASCO两项CAR-T在NHL中的临床试验。第一项研究揭示CAR-T疗效与PD-1/PD-L1通路的关系，第二项关于Yescarta在复发B细胞淋巴瘤中的临床效果。

第一项研究中，CD19 CAR-T在难治/复发B细胞淋巴瘤中已见成效，但以PD-1/PD-L1为代表的免疫抑制通路会影响CAR-T的全力发挥。最近研究发现一种新型的PD-1/CD28嵌合转换受体，可以在动物模型中提高抗肿瘤活性。

因此，这项研究首次评估了这样一个CD19-PD-1/CD28-CAR-T的安全性和有效性。这是一项单臂开发多中心一期临床试验，招募18-75岁复发/难治大B细胞淋巴瘤患者。17名患者先接受条件性化疗，然后输入0.5-4 × 106CAR T细胞。

结果显示：PD-L1的总体阳性率为15/17 (88.2%)，PD-L1阳性平均比例为19.7% (5-50%)。14名患者(82.35%)出现了低于2级的细胞因子风暴（CRS），4人(23.53%)出现了1级神经毒性，但这些副作用都可以逆转。

该试验的总体响应率（ORR）为58.8% (10/17)，完全缓解率（CR）为41.2% (7/17)。在5个月的中位随访期时，所有患者的中位总体生存期（OS）还未达到。这些数据说明该CAR-T在可以靶向PD-L1高表达的淋巴瘤患者【1】。

第二项研究着重分析了Yescarta在名为ZUMA-1临床试验中不同年龄患者的治疗情况，主要针对65岁以上的患者。在ZUMA-1两年随访期内，ORR为83%，其中CR为58%，39%的患者在持续响应中。

符合入组标准的患者接受了2 × 106CD19 CAR T 细胞/kg治疗，二期临床的主要终点是ORR，其他重要终点包括副作用（AE）,OS和外周血CAR基因细胞水平。患者年龄超过65和低于65将进行对比。

截至2018年8月11日，108名患者接受了治疗。其中≥ 65岁患者27名，< 65岁81名，两组平均年龄分别为69和55岁，男性比例分别为81%和63%，接受过至少三次治疗的患者分别为67%和72%，肿瘤负荷分别为3790mm2和3574 mm2。

临床二期患者(n = 101)中位随访期为27.1个月。≥ 65岁和< 65岁患者ORR分别为92%和81%（CR为75%和53%），持续响应率分别为42%和38%（持续CR为42%和35%），24个月OS率分别为54%和49%。

≥ 65和< 65岁患者经历超过3级AE比例分别为100%和98%，超过3级神经毒性分别为44%和28%，CRS分别为7%和12%，其中每组4%患者死于AE。CAR-T细胞增殖在两组患者中没有显著差别【2】。

2、双特异抗体

癌症免疫治疗的目的有两个：一是增强免疫系统抵抗癌症的能力，二是让免疫系统找到真正的癌细胞。由于癌细胞来源于自体细胞的突变，很多情况下免疫系统是“傻傻分不清楚”的。于是，科学家们就必须通过分子手段给这些癌细胞贴上标签。

双特异抗体于是应运而生，它主要包括两部分：一部分可以与免疫细胞，如T细胞结合；另一部分可以特异地和肿瘤细胞结合。这样，双特异抗体就像个媒婆，将免疫细胞和肿瘤细胞“撮合”到一起，让他们“相爱相杀”。

另一种情况是，双特异抗体能结合两种不同的抗原，然后另一端携带毒素（其实相当于双特异的抗体药物偶联）。双特异抗体负责结合不同抗原细胞，结合后就给他们“下毒”，达到精准“毒杀”肿瘤细胞的目的。

我们分别介绍一项这两种双特异抗体在ASCO上的进展。第一项关于blinatumomab，这是一个CD3CD19双特异抗体，也是FDA第一个批准的双特异抗体。这项研究主要关于blinatumomab在难治/复发性NHL中完全缓解的持续性（DOCR）。

用以评估blinatumomab在难治/复发B细胞NHL的DOCR的数据来自两项二期临床研究（NCT01741792和）。NCT01741792包括25名患者，NCT02910063有41名患者。

这些患者的基本情况为：平均年龄59岁（41-77），54%为男性，54%为复发患者，平均接受前线治疗次数为2（1-7），15%患者前期经历了自体干细胞移植。

在第一个临床试验的接受blinatumomab治疗的25名患者中，4 (16%)名患者达到CR。在第二个试验中，41名接受治疗患者其中9 (22%)名患者达到CR。中位DOCR还未达到。

在9.1个月随访期的综合分析中，3名患者(23%)疾病复发（试验1，两名；试验2，一名）。在12和18个月时，综合分析中维持CR的可能性为53.0%【3】。

第二项研究中，双特异毒素DT2219融合了白喉毒素（DT）的催化域和靶向人CD19和CD22抗体的单链可变区（scFV）。一期临床的主要终点是确定DT2219剂量是否耐受，通过八次给药时间（分别第1、3、5、8、15、17、19和22天）。

二期试验的扩展终点为在第29天给药建立初步的总体反应数据，包括A（难治/复发B细胞淋巴瘤）和B（B细胞白血病）两部分。入组标准是患者的DT中和抗体（NA）的基线水平低于50%。

18名CD19和CD22表达的难治/复发患者（NHL 12，ALL 6）被招募，平均年龄65岁（50-83）。8个60 mcg/kg剂量耐受性良好，最普通的副作用包括毛细漏孔、AST/ALT升高、低白蛋白、体重升高和白细胞减少。所有副作用为1-2级，并在给药3-5天内缓解。

没有发现中性粒细胞减少热和免疫介导的副作用。4名患者在80 μg/kg/day剂量下发生剂量限制毒性（DLT）：4级毛细血管渗漏综合征(n = 1)，3级LFT异常(n = 2)和4级超过7天的血小板减少(n = 1)。

13名患者可用于响应评估，其中3人获得了客观临床受益。一名难治的B前急性淋巴细胞白血病患者在一个疗程后达到完全缓解。

2名转化淋巴瘤患者获得短暂肿瘤缩小，但是由于DLT和NA滴度升高而不得不停止DT2219治疗。相关性研究显示近期接受美罗华治疗的NHL患者的中和抗体水平降低【4】。

3、免疫调节剂-来那度胺

来那度胺被誉为“三大神药”之一，预计在5年内能坐上全球药物销售额头把交椅。来那度胺从发生“海豹儿”的沙利度胺改良而来，具有更好的稳定性和安全性。来那度胺被批准用于多发性骨髓瘤，但其已迅速扩展到淋巴瘤和实体瘤中。

来那度胺的作用机制主要有三种：直接肿瘤杀伤作用、抑制血管生成和免疫调节作用。一般情况下，来那度胺作为免疫调节剂发挥作用，能够促进某些细胞因子的分泌和上调免疫通路而提高机体的免疫能力，加强对肿瘤细胞的杀伤。

这里，我们将介绍ASCO两项关于来那度胺的研究。第一项是来那度胺对美罗华治疗的复发/难治NHL的维持作用；第二项是来那度胺在DLBCL和高阶NHL（HGBCL）中的临床效果。

第一项研究中，惰性NHL（iNHL）缺乏标准治疗，而来那度胺显示出提升美罗华活性，其中在难治/复发iNHL的中位PFS为39.4个月。

该项研究分析的数据来自IIIb期的多中心MAGNIFY研究，目的是确定1-3a期复发/难治滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）中来那度胺的维持作用。该分析评估的主要终点是经历至少一线治疗患者的ORR。

在平均16.7月随访期内，一共招募了370名患者（80% FL和20% MZL）。平均年龄为66岁，83%为III/IV期疾病，平均两次前线治疗（95%接受过美罗华）。可评估的有效性患者达到73% ORR和45% CR（下表）。

中位TTR为2.7个月、中位DOR为36.8个月、中位PFS为36.0个月。142/370被随机进入到维持试验。最常见副作用为48%疲劳、40%中性粒细胞减少、35%腹泻、30%恶心和29%便秘。3/4级中性粒细胞减少为34%，其他3/4级副作用< 6%【5】。

第二项研究中，到目前为止，复发/难治DLBCL和HGBCL临床疗效依旧不佳，特别是那些不能进行干细胞移植和CAR-T治疗的患者。不过，来那度胺在这些疾病中效果不错，特别是激活类B细胞（ABC）亚型。

这项研究分析了连续入组的DLBCL患者接受来那度胺后的临床收益，主要通过组织转化学和MYC转座情况等特性来确定。这些数据来自罗切斯特大学2011-2018年接受来那度胺的DLBCL和HGBCL患者。

通过鉴定总共有62名患者，平均年龄76岁，大部分经过两次以上治疗。ORR为43.5%，包括14名患者达到CR。中位PFS为4.6个月，其中18名患者PFS超过一年。中位OS为14个月。GCB和非GCB患者的PFS、OS和ORR没有差异。

16名转化FL患者中位PFS为24个月，中位OS为46.7个月，而GCB类型OS为7.8个月，呈显著差异（p = 0.02）。值得注意的是，6/7 MYC阳性患者获得客观响应，包括3个CR。所有双打击或三打击患者获得客观响应，包括2个PR和1个CR【6】。

4、PI3K抑制剂

PI3K/AKT信号通路发现在许多癌症中异常活跃，与肿瘤的发生、进展以及复发耐药有些密切关系。因此，近年来PI3K抑制剂的开发也成为了一个热点。迄今为止，共有四个PI3K抑制剂被FDA批准用于治疗各种癌症，特别是NHL。

第一个被批准的PI3Kδ抑制剂是idelalisib，用于治疗CLL。随后批准的PI3K全抑制剂copanlisib用于治疗NHL。而去年批准的PI3Kγ/δ抑制剂duvelisib则用于治疗CLL和NHL。只有今年批准的PI3Kα抑制剂alpelisib用于治疗乳腺癌。

今年的ASCO当然也不乏PI3K抑制剂的报导。我们将选取其中三项临床研究，与大家一起共享PI3K抑制剂在NHL治疗上的进展。

第一项研究关于copanlisib在复发FL中两年随访的结果。Copanlisib 于2017年在基于CHRONOS-1的临床试验被FDA批准用于复发FL。这项报告主要分析两年随访期copanlisib的安全性和有效性。

经历超过两次前线治疗的惰性FL患者在第1、8和15天接受60mg copanlisib，28天一个疗程，主要终点是ORR。数据截至日期是2018年2月20日。

该研究共招募104名FL患者，平均年龄62岁，中位前线抗癌治疗次数为3（2-8），其中27名患者(26%)被归为疾病3期。ORR为59%，CR为20% (n=21)，其中14名患者在2016年6月初次分析达到CR。

中位DOR为12.2个月（0.03-43）。SD为33%，SD中位持续时间为7.8个月（1.3-23）。中位PFS为11.2个月（0.03-44），其中33%患者在两年后依旧无疾病存活。中位OS为3.2年（0.06-4.2），其中67%两年后还存活。

治疗中位持续时间为26周（1-192）；安全随访中位持续时间为29周。在3期疾病群体，ORR为67%（26% CR），中位DOR为10.9个月，中位PFS为12.5个月，中位OS为2.5年。

在超过25%患者中常见副作用包括：疲劳、中性粒细胞减少和发热。高血糖和高血压是短暂表现。肺炎和结肠炎发生率很低【7】。

第二项是关于parsaclisib的二期临床研究。Parsaclisib是一种高效高选择性的下一代PI3Kδ抑制剂，在之前的一期研究中显示了在包括DLBCL的复发/难治NHL中作为单药的初步疗效。这项研究将进一步分析二期临床结果。

患者招募至两组：A，未经BTK抑制剂治疗组；B，经BTK抑制剂治疗组。患者接受8周每天20 mg口服parsaclisib。截至2018年6月22日，60名患者（A组55人，B组5人）接受治疗，平均年龄71岁（36-94），男性63.3%，60%患者超过3次前线治疗。

结果显示：A组ORR为25.5%（14/55），其中8人CR，6人PR；中位PFS为2.2个月（2.0-4.1）；中位DOR为4.5个月（2.1-5.1）。B组ORR为20%（1/5），1人CR。

超过10%患者的常见非血液治疗急性副作用（TEAE）包括皮疹、结肠炎/腹泻、恶心、咳嗽和发热。另外有少量的3/4级AST和ALT上升，中性粒细胞减少和贫血发生。发生频率最高的TEAE为发热、身体恶化和高钙血症。

TEAE导致7名患者停止治疗（2名治疗相关），20名患者剂量中断（10名治疗相关），3名患者剂量降低（所有均治疗相关）。治疗的中位持续时间为57.5天（11-318）【8】。

第三项研究关于另外一个PI3Kδ抑制剂umbralisib在复发/难治MZL中的应用。虽然美罗华单药或联合化疗能够提高MZL患者临床效果，但复发也很常见而且并不是所有患者都对疗法响应。

Umbralisib是一种新型的下一代PI3Kδ抑制剂，具有独特的酪蛋白激酶1ε (CK1ε)抑制活性，与早期PI3Kδ抑制剂相比具有不同的耐受性。招募的MZL患者标准是经历过至少一次前线治疗，包括超过一次CD20抗体治疗。

患者接受口服800 mg/天/次 umbralisib直到达到PD或患者不能承受毒性。主要终点是ORR，次要终点是DOR、PFS和安全性。

试验共招募69人，本次报告最初经历至少6个月随访的38名患者的数据。这些MZL的类型为：淋巴结外23人、淋巴结8人和脾脏型7人。平均年龄为67岁（34-81），平均前线治疗为2次（1-5）。7 (18%)名患者只接受过美罗华治疗，而26 (68%)名患者接受了至少一次包括CD20抗体的化疗-免疫治疗。

中位随访为9.6个月。ORR为55%（4 CR和17 PR）。11名患者 (29%)达到SD，其中6位仍在研究中，时间为7-12个月。临床获益率为84%，而91%患者经历了肿瘤缩小。起始响应的平均时间为2.7个月，中位DOR并未达到。

12个月PFS为71%。常见的副作用包括：45%腹泻、29%呕吐、26%疲劳、26%头疼、24%咳嗽和21%食欲下降。最常见3/4级副作用包括：8%中性粒细胞减少、5%发热性中性粒细胞减少和5%腹泻。58%在数据截止持续治疗【9】。

5、其他小分子抑制剂

小分子抑制剂靶向治疗在血液疾病中扮演着重要作用，如抗癌神药格列卫。在NHL中，除了上面提到的PI3K抑制剂，其他如BTK抑制剂、蛋白酶体抑制剂和表观遗传抑制剂等也各有千秋。

由于篇幅有限，我们将选取三篇不同的ASCO摘要，代表三个不同类型的小分子抑制剂，分享它们在治疗NHL中的应用和进展。这三类小分子抑制剂分别是HDAC、BTK和JAK。

在第一项研究中，nanatinostat是一类选择性口服HDAC抑制剂，靶向HDAC1-3，但不能抑制HDAC6。Nanatinostat能在EBV阳性淋巴瘤诱导EBV胸苷激酶（TK，BXLF1）和蛋白激酶（PK，BGLF4）的表达。

这项研究的目的是为了检测nanatinostat联合抗病毒药物缬更昔洛韦（VG）能否诱导对抗病毒药物的肿瘤敏感性以及影响EBV诱导的T细胞耗竭。

该研究采用3+3实验设计。实验目的：最大耐受剂量（MTD）、推荐二期临床剂量（RP2D）和有效性。主要终点：安全性。次要终点：PK和响应率。扩展终点：PBMC组蛋白H3乙酰化、血清EBV DNA定量（pEBVd）和免疫分子标记物。

截至2019年1月10日，共招募15名患者（4男11女），平均年龄60岁（19-79），经历平均两次前线治疗的各种淋巴瘤类型。群体1超过了MTD（DLT包括：白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少）。

与前期研究相比，nanatinostat PK升高了两倍，但VG的水平与发表数据一致。群体2剂量有所降低，目前在3名患者中没有发现DLT。大部分非血液治疗相关副作用为1-2级。大多3级以上副作用是血液相关的。初期肌酐蛋白水平上升，响应VG后下降。

在7名可评估患者中，4人发生响应（2 CR和2 PR），分别为移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）、DLBCL、免疫母细胞淋巴瘤（AITL）和浆母细胞淋巴瘤。两人达到SD，一人PD。8名可检测到基线pEBVd水平患者中7人病毒水平下降【10】。

第二项研究是BTK抑制剂acalabrutinib联合K药在DLBCL中的1/2临床试验。Acalabrutinib是二代BTK抑制剂，于2017年底批准用于套细胞淋巴瘤。其在复发/难治DLBCL的单药ORR为24%。体外实验中K药能够提升acalabrutinib活性，有解决依鲁替尼耐药的潜力。

入组标准为超过一次前线化疗-免疫治疗且没有干细胞移植的DLBCL患者。主要终点为安全性。共招募患者61人 （30 GCB; 31 non-GCB），平均年龄67岁（30-85），平均前线治疗次数为3（1-8），1名患者经历了移植。

常见3/4及AE为中性粒细胞减少（15%）和贫血（11%）。5级AE为呼吸衰竭（n=3），脓毒症、脓毒性休克和腹部脓肿（各一人）。所有心房纤颤比例为5%（n=3），超过3级的大出血为11%（4胃肠道、1肺部、1鼻衄和1血尿）。

3/4级免疫介导AE包括ALT升高（n=4）、肺炎（n=2）和结肠炎（n=1）。ORR为26%（下表），在GCB（27%）和非GCB（26%）中相当。平均研究时间为5.2个月。停止治疗的原因主要是PD和AE。截止2018年6月，10名患者仍在研究，6人治疗，7人没有达到PD【11】。

最后一项研究是关于JAK抑制剂ruxolitinib在DLBCL和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的二期临床试验。JAK-STAT信号通路报导在淋巴瘤中组织性激活，说明靶向这个通路很有可能获得临床受益。

Ruxolitinib磷酸盐是一口服JAK抑制剂，是高阶淋巴瘤的潜在治疗药物。患者接受10 mg/天或5 mg一天两次（BID），并爬坡到25 mg BID。主要终点是评估ORR，次要终点是PFS、OS、DOR和安全性。

招募的60名患者包括25名PTCL，32名DLBCL和3名未能诊断患者。平均年龄为62岁，56.6%患者处于疾病4期。平均治疗周期为2（1-60）。达到评估期时，76%患者已经对疗法发生进展。患者中位随访期为3.7个月（0.9-61.4）。

41名患者数据可用于响应评估。1名PTCL患者达到CR。1名患者达到PR，4人SD。在响应者中，1名SD的PTCL患者维持响应达到60个月，1名PR患者为31个月。中位OS和PFS分别为5.9和1.8个月。PTCL和DLBCL患者PFS分别为2.2和1.8个月。

DLBCL和PTCL患者中位OS分别为5和6.9个月。6个月PFS和OS预计为17%和49%。PTCL和DLBCL患者的PFS和OS没有显著差异（p = 0.42, p = 0.94）。3级或以上AE为62%，其中20%贫血、8%血小板减少和6%感染【12】。

6、小结

一般来说，NHL有着不错的预后，特别是靶向治疗和免疫治疗大行其道的时代。但难治和复发性疾病依旧是任何癌症的重点，而各大药企殚精竭虑也是为了解决这些问题。新技术、新疗法以及新药物的出现正在改变NHL治疗的局面。

ASCO上的这些突破以及进展告诉我们，无论是革命性的新药物的发现，还是新药物组合的联袂，都能不同程度地提高患者的生存几率和生活质量。将临床研究与基础研究相结合，更深层次地挖掘致病机理，会有更多的患者从中受益！

参考文献：

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【7】Sirpa Leppä, Armando Santoro, Judit Demeter, George Follows, Georg Lenz, Won Seog Kim, Luigina Mollica, Arnon Nagler, Colin Phipps Diong, Mariano Provencio, Don A. Stevens, David R. Trevarthen, MingLu Wang, Oliver Wirtz, Ashok Miriyala, Jose Garcia Vargas, Barrett H. Childs, Pier Luigi Zinzani, Martin H. Dreyling. Long-term follow-up of patients (pts) with relapsed or refractory (r/r) follicular lymphoma (FL) treated with copanlisib. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 7553).

【8】Morton Coleman, David Belada, René-Olivier Casasnovas, Rémy Gressin, Hui-Peng Lee, Amitkumar Mehta, Javier Munoz, Gregor Verhoef, Claudia Corrado, Douglas James DeMarini, Wanying Zhao, Xuejun Chen, Keith Fay. Phase 2 study of parsaclisib (INCB050465) for relapsed or refractory diffuse large b-cell lymphoma (DLBCL) (CITADEL-202). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr e19038).

【9】Nathan Hale Fowler, Felipe Samaniego, Wojciech Jurczak, Ewa Lech-Maranda, Nilanjan Ghosh, Piers Patten, James Andrew Reeves, Lori Ann Leslie, Julio C. Chavez, Paolo Ghia, Corrado Tarella, John M. Burke, Jeff Porter Sharman, Kathryn Kolibaba, Owen A. O'Connor, Chan Cheah, Hari P. Miskin, Peter Sportelli, Michael S. Weiss, Pier Luigi Zinzani. Umbralisib monotherapy demonstrates efficacy and safety in patients with relapsed/refractory marginal zone lymphoma: A multicenter, open label, registration directed phase II study. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 7506).

【10】Pierluigi Porcu, Bradley Haverkos, Elizabeth Brem, Anusha Vallurupalli, Tatyana Feldman, Onder Alpdogan, Jonathan Edward Brammer, Locke Johnson Bryan, Stefan K. Barta, Sebastian Obrzut, Hao Shen, Rosemary Rochford, Robert A. Baiocchi, Corey Casper, John Gutheil, Robert McRae, Preston Daniels, Marshelle Smith Warren, Ivor Royston, Douglas V. Faller. A phase Ib/II study of oral nanatinostat (N) and valganciclovir (VG) in subjects with Epstein-Barr virus (EBV)-associated lymphomas. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 7551).

【11】 Avyakta Kallam, Thomas E. Witzig, Mark J. Roschewski, Elizabeth Lyden, Matthew Alexander Lunning, Philip Jay Bierman, Gregory Bociek, James O. Armitage, Julie Vose. Phase II multi-center study of ruxolitinib phosphate for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and peripheral T-cell lymphoma (PTCL). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr e19063).