里程碑 | 2周药物治疗可延后Ⅰ型糖尿病的发生

全世界有数百万人患有1型糖尿病，包括接受胰岛素泵的儿童。一项新的临床试验表明，高危人群的疾病可能会被延迟。

近日，Science报告了一项关于Ⅰ型糖尿病的里程碑发现，标志着为期33年的疾病探索征程达到了巅峰——在高风险的年轻人中，这种疾病首次被明显推迟。研究人员发现，2周的静脉注射实验性药物治疗可以让疾病推迟约两年。这项结果同时在旧金山举行的美国糖尿病协会会议和《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上进行发布。

目前，1型糖尿病治疗的主力军仍是97年前发现的胰岛素。加州大学旧金山分校的免疫学家，研究小组的成员之一，Jeffrey Bluestone说，临床试验的成果开辟了新的篇章。“一方面，这个发现着实令人兴奋；另一方面，这意味着，真正艰苦的工作要开始了。”如何去推动这种治疗方式和探究最可能收益的人群，这是需要我们思考和努力的方向。

该临床试验于8年前开始，纳入76名受试者，每个人患Ⅰ型糖尿病的风险都极高。其中最年轻的为8岁，最年长的为40多岁，近四分之三的人年龄在18岁以下。在这种自身免疫性疾病中，身体攻击胰腺中那些产生胰岛素以控制血糖水平的细胞。当糖尿病被诊断出来时，这些被称为β细胞的胰岛素生成细胞大多数都已消失殆尽。

美国有超过一百万人患有Ⅰ型糖尿病，这需要持续关注血糖水平和注射胰岛素以维持生命。该病症存在长期并发症的风险，包括心脏病，失明和肾衰竭。当研究人员开始预测具有该疾病家族史人群的糖尿病风险时，很显然，预防是下一步措施。但在美国和欧洲进行的大量预防试验 - 测试诸多药物，从口服胰岛素到高剂量维生素B - 结果是令人沮丧的，尽管某些亚组患者有所收益，但没有一项研究获得广泛成功。“这是一个完全令人失望的领域。”负责新临床试验的耶鲁大学内分泌学家Kevan Herold如是说。

随着时间的推移，科学家们了解到，Ⅰ型糖尿病早在确诊前好几年便开始萌芽。免疫系统的“哨兵”T细胞引发了机体对胰腺的微妙攻击。这些攻击可通过血液中的抗体标记物检测到。在这场平静的战斗中，胰腺中的β细胞仍然完好，这就提供了一个关键的窗口，以进行干预和拯救。

多年以前，Herold和Bluestone同为芝加哥大学的新晋研究人员，在此期间两人结下深厚的情谊，这为后来的科学成功奠定了基础。

Bluestone在他的实验室设计了一种抗体药物，它通过靶向称为CD3的细胞表面上的分子，来关闭活化的T细胞。Bluestone认为，通过钝化活化的T细胞，这种抗CD3抗体可以阻止自身免疫攻击。当他开始工作时，Bluestone打算将它用于治疗接受肾脏移植的人，因为身体的T细胞经常攻击一个新器官。但最近移植患者的有效药物已经上市，制药公司也并不感兴趣。“就这样，我的计划泡汤了”Bluestone说。

但是，Bluestone的想法给了Herold启发：如果抗CD3可以对抗T细胞对胰腺的攻击，是否Ⅰ型糖尿病可以得到控制？

在20世纪90年代早期，研究人员在动物发病之前，将抗CD3注射到糖尿病模型小鼠中。研究发现，这样的措施使他们当中许多小鼠不发展成糖尿病。

另一个开创性的时刻出现在1994年，当时在巴黎内克尔儿童医院(Hôpital-Necker Enfants Malades)的法国免疫学家Lucienne Chatenoud和Jean-François Bach报道称，抗CD3在新诊断的小鼠中逆转了糖尿病。这对搭档还对药物的使用时间进行了优化：对于T细胞加速并出现胰脏病变、正处于或刚刚发展成糖尿病的动物，这种药物似乎效果最好。

迈阿密大学内分泌学家Jay Skyler表示：“如果你还没有太多T细胞激活，那就没什么可以阻止的；但如果药物太晚介入，那就不尽人意了。”

2000年，Herold将研究对象从小鼠转移到人类身上，但抗CD3的预防研究带来了伦理方面的挑战。预测谁会患上糖尿病的技术手段尚未成熟，而向那些可能永远不会生病的人提供一种具有潜在风险的实验性药物，这样的想法令人担忧。

此外，糖尿病也是一种儿童疾病——半数患者在12岁之前就被诊断出患病——这加剧了预防试验的伦理困境。因此，Herold转而关注那些最近被确诊的患者。他希望抗CD3可以帮助他们保留仅存的少量β细胞，防止这些细胞随着疾病的进展而被破坏。他推论，这种保存可能意味着注射更少的胰岛素和更好地控制血糖水平。

2002年，他的团队在《新英格兰医学杂志》上发表报告称，接受治疗一年多后，12名接受治疗的患者中有9人维持或提高了胰岛素的生成。其他抗CD3的试验在新发患者中获得进展，并取得了很大的成功。

然而在2010年，该计划陷入停顿：两家制药公司报告表明，两种不同的抗CD3抗体，其中一种是Bluestone帮助设计的抗体，未能在新诊断人群的大型试验中达到目标。人们对它失去了信心。

尽管如此，Herold，Bluestone，Skyler和其他一些人仍持怀疑态度。他们坚持认为，试验的失败可能是因为，制药公司的试验依赖的剂量过低，或是招募了没有自身免疫性糖尿病的参与者。因此， Herold说服了一个名为TrialNet的糖尿病临床试验网络来支持一项关于抗CD3的预防研究。2011年，它向志愿者开放，测试了Bluestone设计的一种名为替普利珠单抗（teplizumab）的药物。试验小组专注于招募与Chatenoud和Bach数年前试验成功所用老鼠相似的参与者-它们的血糖和血液抗体不稳定，在糖尿病的边缘徘徊。

基于这一组合，研究人员估计参与者在未来5年内患糖尿病的几率为75%。多年前，TrialNet在北美、欧洲和澳大利亚建立了一个庞大的筛查中心网络，旨在追溯Ⅰ型糖尿病的自然历史。研究人员正是利用了该技术网络对参与者进行了鉴定。

试验原计划的144人最终被缩减到76人，Herold推测，可能是因为其他的预防试验失败，并且替普利珠单抗在大型制药公司的研究中亦是如此，所以人们才会犹豫。该试验中，44名志愿者服用替普利珠单抗，32名志愿者服用安慰剂，两组患者均接受了连续14天的静脉输液治疗。这意味着替普利珠单抗需要非常出色，才能看出治疗和安慰剂之间的区别。

去年年底分析数据时，Herold拖延了，因为他担心失败。然而，两组之间的差异在统计学上是明显的。在治疗组中，确诊糖尿病的平均时间是4年多一点，而安慰剂组则是2年。服用实验药物的患者中，43%的人在5年后患上糖尿病，而服用安慰剂的患者中，这一比例为72%。这些数据说明，接受替普利珠单抗治疗并具有某些基因变异的患者似乎特别有可能避免疾病的侵扰。

“我原以为这个试验难以收到成效。”Chatenoud没有参与这项试验，当他看到该药物在这么少的病人身上显示出效果后评价道，“这些数据首次表明了，Ⅰ型糖尿病的恶化有可能得到控制，这就是为什么我认为这是如此有意义的工作。”

尽管一些研究人员将这项研究描述为一项预防试验，但Herold急忙指出，严格来讲，这项研究的目的是测试疾病发作是否延迟，而不是预防。测试预防可能意味着等待参与者死亡，以确认他们没有患糖尿病——这显然是不可行的。不过，他和其他人也想知道，是否有能够一部分人身上到达真正预防的目的，这将需要许多时间来探究。

即使只有两年的疾病延迟，那也是意义非凡的。佛罗里达大学糖尿病研究所的病理学家Mark Atkinson提到，“不得不说，这将减少父母夜间起床为孩子检测血糖的时间，同时还可能降低长期并发症的风险。两周的替普利珠单抗使用对于额外的无糖尿病时间来说是‘一个很小的代价’。”

到目前为止，已有超过800人接受了治疗，副作用并不是人们所担心的。研究中常见的副作用包括皮疹和白细胞计数低，均可以在几周内解决。

现在最大的问题是，接下来会发生什么？一些人说，对替普利珠单抗进行更大规模的预防试验可能具有挑战性，因为现在给年轻人服用安慰剂可能很难被证明是正确的。其中一个主要障碍是，虽然Herold的试验主要针对的是那些有一级糖尿病亲属的患者，但至少85%的糖尿病患者没有家族病史，这意味着需要进行大规模的筛查，以覆盖所有有患病风险的人。“谁来买单?公众会参与吗?”Atkinson很好奇。

但是不管接下来发生什么，Herold希望他的研究能成为Ⅰ型糖尿病治疗探索过程中的一个转折点。

资料来源：https://www.sciencemag.org/news/2019/06/milestone-trial-experimental-drug-delays-type-1-diabetes