基因泰克、辉瑞、默克都看好的蛋白降解技术能否解决成药性难题？

靶向治疗不仅提高了患者生存率，也降低了药物副作用，可谓一举两得。然而，由于各种原因，很多靶点并不具备成药性。蛋白裂解靶向嵌合体（PROTAC）技术利用细胞自身的蛋白质降解机制来降解那些不具成药的靶点，有望解决成药性难题。

近几年，专注于蛋白降解技术的美国生物制药公司Arvinas就已获得基因泰克、默克、辉瑞等巨头支持。上月，该公司研发的靶向雄激素受体（AR）的ARV-110一期临床试验的招募，开启了PROTAC技术的新时代。

未来3-5年，预计PROTAC技术将大放异彩，攻克一个个不能成药的靶点，最终为人类健康带来福祉。

1.药物靶点和成药性

人类发展的历史也是一部和疾病对抗的历史。从对疾病束手无策到慢慢摸清它们的脾气，找到症状，对症入药。特别是随着近代医学和生物学的发展，我们终于了解什么才是导致疾病的主要原因。很多时候，是维持我们身体机能的某些蛋白质出了问题。而这些蛋白质，就可能是治疗疾病的靶点。

有了靶点，我们就可以开启靶向治疗。与化疗和放疗不同，靶向治疗能够更精准地治疗疾病，并呈现出更少的副作用。阻断靶点功能有几种：小分子靶向药、生物大分子药和基因编辑技术。

小分子药物通过与靶点结合，阻断靶点向下的信号传递，从而抑制其在细胞内发挥功能，达到治疗疾病的目的。《我不是药神》里治疗慢性白血病的格列卫就是小分子靶向药的典型代表。

近年来，大分子生物药发展可谓如火如荼，特别在肿瘤治疗领域大放异彩。大分子生物药包括多肽、蛋白和抗体等。最近异常火爆的PD1/PD-L1抗体市场就足够说明这一切。在中国市场，已经有四家药企上市了该类产品，包括两家外企和两家本土企业，价格战打得也是精彩纷呈。

学过生物学的都知道：蛋白质是由RNA翻译而来的。因此，如果要抑制蛋白质的功能，可以从源头上“掐死”—直接抑制编码的RNA。全球首款干扰RNA（siRNA）也于2018年顺利上市。近年来更加“高大上”的基因编辑技术如CRISPR的诞生有可能带来更大的变革。

大部分传统小分子药物以及抗体药物都是靶向蛋白质类的靶点。但实际上我们目前能够通过药物干预的这些靶点只占人体内蛋白的很小一部分，大约有80%-90%的蛋白是传统的药物研发手段无法进行有效干预的【1】。

主要原因是很多这类蛋白靶点缺乏能够直接参与蛋白功能调节的结合腔。而siRNA和CRISPR技术则由于药物递送和脱靶效应，也不能很好地达到抑制靶蛋白的功能。

巧妇难为无米之炊，找到了靶点却束手无策，这是对人类智商的极大考验。就在此刻，人们想起了体内蛋白的一种降解机制：泛素化降解。

2.泛素—蛋白酶体系统

想了解泛素化降解，就必须知道什么是泛素。其实泛素就是真核细胞（动植物等）内的一类小分子蛋白质。泛素在细胞体内扮演着重要的角色，对维持蛋白质稳定和活性至关重要【2】。

泛素化就像一个标签，一旦一个蛋白质被贴上了这样一个标签，就等于告诉细胞这个蛋白质需要处理。于是，被贴上标签的蛋白质就运送到蛋白酶体—一种降解蛋白质的细胞器。

2004年，阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科、欧文·罗斯因发现了泛素调解的蛋白质降解过程而获得了诺贝尔化学奖。

那么，就有必要了解一下泛素化的基本过程。如上图所示，泛素化就像一条流水线。泛素分子先经过第一个装配工E1（泛素激活酶），随后传递给第二个装配工E2（泛素结合酶），最后第三个装配工E3（泛素连接酶）把泛素和靶蛋白装配一起，送往蛋白酶体，“肢解”成肽段。

既然泛素降解这么有奇效，我们是不是可以脑洞大开：把不可成药的靶点贴上泛素化的标签，然后被拉到蛋白酶体进行降解，一切问题解决！

3.PROTAC技术的诞生

1999年Proteinix公司首次递交了PROTAC的专利申请。两年后，耶鲁大学的Craig Crews博士和加州理工学院的Raymond Deshaies博士发表了一篇论文：诱导针对2型蛋氨酸氨肽酶（METAP2）的PROTAC技术开发【3】。

随后Crews博士和他的同事不断对这种技术进行改良，并使其演变为一种医药模式。2013年，Crews博士创建了Arvinas公司。而当时在辉瑞肿瘤部的Ian Taylor博士在报纸上看到这则消息时，产生了浓厚的兴趣。如今Taylor博士成为了Arvinas公司的生物学高级副总裁，他将负责这一新兴治疗方式的第一项临床试验。

那么，一个完整的PROTAC包括什么？如上图所示，PROTAC主要包括三个部分：蛋白配体、linker和E3连接酶。配体能够和靶标蛋白结合，linker是连接配体和E3连接酶的部分。

配体就像胶水一样，一旦和靶标结合，就能把它拉向E3连接酶，被贴上标签，送往蛋白酶体，进行降解。靶标蛋白被降解后，PROTAC安然无损，整装待发，又可以去“祸害”下一个蛋白。

人体中有大约600种E3连接酶，它们有各自独特的活性和分布特征。募集到合适的连接酶与靶标蛋白结合是一个研发项目能否成功的关键之一。目前只有5到6种E3连接酶得到公开验证，可以被用在靶向降解剂中【4】。

PROTAC技术历经两代的发展，这两代技术的最大区别就是配体类型的不同。第一代配体用的是多肽，第二代用的是小分子。当然，linker和E3连接酶的选择对特异性降解靶标蛋白也至关重要。

然而，这些基于肽的PROTAC的活性很低，只有微摩尔级别。主要原因可能是细胞通透性差。这些基于肽的PROTACs的另一个问题是这些多肽分子可能会产生免疫原性，这可能会限制其临床应用。幸运的是，研究者不断尝试改进基于肽的PROTACs促进了新一代PROTACs的开发【5】。

基于小分子的PROTACs与基于肽的PROTACs相比具有许多优势。最重要的是，基于小分子的PROTACs更有希望被开发成药物，因为小分子更容易为人体吸收，比肽更具潜力。据统计，目前已有小分子配体的E3连接酶有SCF、MDM2、CIAP1、CRBN、VHL和APC/CCDH1【6】。

4.Arvinas

Arvinas成立于2013年，到目前公司员工也只有75人，公司的总裁是John Houston博士。公司虽小，五脏俱全。而且，Arvinas于2018年9月顺利完成IPO，登陆纳斯达克市场。

专注于PROTAC技术的Arvinas公司从创建伊始就受众大医药巨头青睐。2015年默克投入4.3亿美元与Arvinas达成联盟。2017年基因泰克更是以双倍下注高达6.5亿美元来推进这一里程碑式技术的发展。而2018年辉瑞更是许以高达8.3亿美元的里程碑付款而加盟Arvinas【7】。

Arvinas网上公布的靶点主要包括ARV-110和ARV-471。ARV-110靶向雄激素受体，ARV-471靶向雌激素受体。分别治疗前列腺癌和乳腺癌。有解决肿瘤耐药性问题。

在前列腺癌的耐药机制中，肿瘤要么产生过多的雄激素，要么让雄激素受体产生突变，要么增加相应基因的表达。乳腺癌中降解雌激素受体的药物由于不能口服而大打折扣。采用PROTAC技术，有可能达到了事半功倍的效果【8】。

除此之外，Arvinas也关注神经科学领域。其中在研的两个靶点分别是tau蛋白和α-突触核蛋白。其中靶向tau蛋白是为了治疗阿尔茨海默病，而靶向α-突触核蛋白是为了攻克帕金森。他们已经证实那些比传统小分子药物稍大一点的PROTAC药物能够穿透血脑屏障。

该领域的其他公司还有C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics、Benevolent AI和MolDesigner。辉瑞和基因泰克并不是唯一感兴趣的大牌球员，葛兰素史克和诺华也紧跟其后。

5.小结

随着越来越多大药企开始布局PROTAC技术，使得这项技术变得炙手可热。Arvinas的第一项临床试验的开启了PROTAC治疗的大门。不能成药的靶点今后都有可能被一个个拔除。

当然，一项新技术总有它的缺陷。更深入对PROTAC结构的研究，有利于提高降解靶点的能力以及降低脱靶效应。另外，完全降解一些靶点可能本身会带来一些问题，需要具体问题具体分析。

无论如何，这项新技术为制药企业提供了一个新思路。我们需要静静地等待，等待时间来验证这一切……

参考资料：

【1】

当一个靶点难以成药的时候…… 

http://med.sina.com/article_detail_103_2_52490.html

【2】

泛素 

https://baike.baidu.com/item/%E6%B3%9B%E7%B4%A0/6487692?fr=aladdin 

【3】

蛋白降解疗法即将进入临床，它的潜力与局限你一定要知道

https://mp.weixin.qq.com/s/s6ty0z0tWYc8XnqGofIKTQ

【4】

First targeted protein degrader hits the clinic. Retrieved March 8, 2019, https://www.nature.com/articles/d41573-019-00043-6

【5】

PROTAC新药开发系列（十）2019最新综述

https://mp.weixin.qq.com/s/xmo5UyR83BDpAIPBZmvpOg

【6】

The PROTAC technology in drug development. Cell Biochem Funct. 2019 Jan;37(1):21-30. doi: 10.1002/cbf.3369. Epub 2019 Jan 2.

【7】

默克4.3亿，基因泰克6.5亿，辉瑞8.3亿——三大巨头巨款汇聚Arvinas蛋白水解  

https://mp.weixin.qq.com/s/SDgu4QnsJvYThK0SuE6QPA

【8】

降解无可成药性靶点，PROTAC距离新药研发圣杯还有多远？ | 专访 

https://mp.weixin.qq.com/s/MBvZ3dJh-tqVZ0y_a1qung