近年来,靶向治疗和免疫治疗在癌症治疗中的作用日益显著,但在脑肿瘤的治疗方面,却一直表现不佳。
近日,由哈佛大学医学院附属麻省总医院(MGH)的研究人员领导的一项新研究发现:低剂量放射治疗可能会增加胶质母细胞瘤对治疗性纳米颗粒的吸收,从而增加脑瘤对EGFR(表皮生长因子)靶向治疗和免疫治疗的敏感性。
研究人员通过低剂量放疗增加了小分子干扰RNA(siRNA)的传输,成功在胶质母细胞瘤动物模型中显著提高了实验小鼠的成活率。
“我们发现,放疗能使脑肿瘤增强对纳米颗粒的吸收。据此,我们开发出一种靶向纳米颗粒,利用纳米粒子传输特定的siRNA,增加免疫检查点和靶向治疗在脑肿瘤中的效果。”麻省总医院神经肿瘤科Bakhos Tannous博士说,“短暂的辐射能使纳米颗粒的摄取量提高5倍,从而激活免疫反应,促进靶向治疗,延长存活时间。”
尽管EGFR在胶质母细胞瘤中的表达高达60%,但EGFR靶向疗法在治疗脑肿瘤方面却几乎毫无作用。同样,免疫检查点(如CTLA-4和PD-L1)抑制剂对许多癌症已发挥出很好的疗效,但对胶质母细胞瘤却没有效果。一些研究表明,EGFR受体激活和PD-L1表达增加之间存在关联,因此,同时针对这两者的疗法具有增加抗肿瘤效果的可能性。
为了将靶向EGFR和PD-L1的siRNA分子传递到脑肿瘤,研究人员开发了一种由肿瘤靶向肽iRGD引导的固体脂质纳米粒子。该肽能结合肿瘤血管中的一个分子,使其能够穿透血脑和血肿瘤屏障。
这项研究的第一作者、麻省总医院神经肿瘤学博士Gulsah Erel-Akba解释道,体积微小和带正电等特点,使得这些纳米颗粒具有穿透血脑屏障的能力。这些纳米粒子的低成本、高稳定、可生物降解和易制造的优势,使其成为脑瘤治疗领域一种具有吸引力的新选择。
为了检验低剂量放射治疗是否能提高纳米颗粒的治疗效果,研究人员比较了四种治疗方法。
单独放疗预处理或使用含有siRNA分子的纳米颗粒(不具靶向性)。结果对小鼠的肿瘤生长或存活均无影响。
不进行放疗预处理,使用含有siRNA分子的纳米颗粒(由iRGD引导、靶向EGFR/PD-L1)。结果对肿瘤生长有中度影响,存活时间从21天增加到24天。
放疗预处理加使用含有siRNA分子的纳米颗粒(不具靶向性)。结果是对肿瘤生长和生存也有中度影响。
放疗预处理加使用含有siRNA分子的纳米颗粒(由iRGD引导、靶向EGFR/PD-L1)。结果是将存活时间延长到38天。
检查肿瘤部位组织发现,联合治疗使PD-L1的表达降低,CD8 T细胞数量增加,表明抗肿瘤免疫反应增强。
哈佛医学院神经学副教授Tannous解释道,辐射可通过多种方式改变免疫抑制性胶质母细胞瘤的微环境,因此,联合治疗具有增加纳米颗粒释放和增强免疫反应的双重作用。他指出,尽管放疗预处理的最佳剂量和时间等因素尚未确定,但可以确定的是,同样的方法也可用于治疗其他具有侵袭性的肿瘤。
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