最新研究!Klotho蛋白在健康和疾病中的作用

2019
01/14

+
分享
评论
中洪博元生物
A-
A+
Klotho蛋白,分为αKlotho和βKlotho两种,是内分泌成纤维细胞生长因子(FGF)受体复合物主要部分,因为它们是FGF19、FGF21和FGF23与其同源的FGF受体高亲和力结合所必需的。

Klotho蛋白,分为αKlotho和βKlotho两种,是内分泌成纤维细胞生长因子(FGF)受体复合物主要部分,因为它们是FGF19、FGF21和FGF23与其同源的FGF受体高亲和力结合所必需的。FGF21是一种饥饿激素,通过激活交感神经系统和下丘脑、垂体和肾上腺轴来诱导应激反应。FGF19是一种饱腹激素,促进对喂养的代谢反应。FGF23是一种磷酸尿激素;早期慢性肾病患者或老年人体内FGF23水平升高,表明相对于残余肾元数,其磷酸盐摄入量过多。钙蛋白颗粒是吸附在胎蛋白A上的磷酸钙胶体,随着肾功能的下降,其浓度增加,可引起先天免疫应答和细胞死亡,提示其是磷酸盐诱导损伤的介质。解决αKlotho和βKlotho的晶体结构问题,将促进内分泌FGFs受体激动剂和拮抗剂的发展,将有可能用于治疗各种疾病,包括慢性肾脏疾病和其他衰老相关疾病。

图1:FGF23–αKlotho–FGFR1c络合物形成的结构基础

如下图2所示,机体对无机磷酸盐摄入增加的反应是骨细胞分泌FGF23。骨细胞中检测无机磷酸盐的机制尚不清楚,但可能涉及检测血清钙蛋白颗粒(CPPs),包括纳米颗粒组成的固相磷酸钙和血清蛋白胎球蛋白a。FGF23水平的升高通过下调近端小管中钠依赖性磷酸盐共转运体2a (NPT2A)水平以及通过降低血清甲状旁腺激素(PTH)水平和活性来减少钙进入循环,从而导致尿磷酸盐排泄增加。增加尿磷排泄和抑制钙离子进入血液能对磷酸盐摄入量使得FGF23-αKlotho内分泌轴维持磷酸体内平衡起作用,同时可能防止多余的钙蛋白颗粒的形成,而这会导致组织损伤。

图2:FGF23–αKlotho内分泌轴

图3:钙蛋白颗粒介导的炎症和血管损伤

如图3所示,在慢性肾病(CKD)和衰老的背景下,当肾单位数减少、成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平升高时,餐后血清无机磷酸盐(Pi)水平的升高能会增强,且持续时间会延长。血清中Pi的升高可能导致钙蛋白颗粒(CPPs)的形成,这是一种胶体,由钙和Pi(Ca-P i)的沉积物吸附到胎蛋白A上。CPPs可诱导免疫细胞活化,引发炎症反应,并通过诱导血管损伤导致动脉硬化。在血管系统中,内皮细胞的死亡和功能障碍通常伴随着成骨细胞的转化和平滑肌细胞的钙化。

图4:FGF21–βKlotho内分泌轴(左)和FGF15/FGF19–βKlotho内分泌轴(右)

FGF19维持胆汁酸稳态,并诱导餐后肝脏代谢变化。FGF21通过激活交感神经系统和HPA轴,刺激对禁食的代谢反应并诱导应激反应。FGF23与PTH和活性维生素D一起维持矿物质的稳态。αKlotho,FGF23的专性受体,受胞外域的脱落影响进而释放可溶性的αKlotho,同时它可作为内分泌或旁分泌因子,独立于FGF23和FGFRs,调节多个离子通道、转运体和生长因子的活性。

FGF-Klotho系统可能有助于人类多种疾病的病理生理学,包括慢性肾脏疾病、动脉硬化、心肌肥厚、糖尿病和肥胖症以及各种类型的癌症。除慢性肾脏疾病外,FGF21水平在2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝和心血管疾病等患者中也有升高。此外,在小鼠实验中过表达FGF和Klotho,能延长小鼠的寿命。增加了αKlotho的一个特定的多态性能延长人类寿命的可能性,即αKlotho和FGF21可能抵消老龄化进程。

不感兴趣

看过了

取消

本文由“健康号”用户上传、授权发布,以上内容(含文字、图片、视频)不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台,仅提供信息存储服务,如有转载、侵权等任何问题,请联系健康界(jkh@hmkx.cn)处理。
关键词:
Klotho,蛋白,疾病,FGF23,磷酸盐,内分泌

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

不感兴趣

看过了

取消

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

  • 医生交流群 加入
  • 医院运营群 加入
  • 医技交流群 加入
  • 护士交流群 加入
  • 大健康行业交流群 加入

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!