IL-20在慢性肾病和糖尿病肾病中的作用：致病和治疗意义

慢性肾病(CKD)是一种综合征，其特征是肾脏结构、功能的持续改变，或两者都对个体的健康有影响。肾小球滤过率(GFR)低于60 mL/min/1.73m2，肾功能下降，肾功能损害持续3个月以上，即为CKD。不可逆肾功能损害又称慢性肾功能衰竭，最终导致终末期肾病(ESRD)，需要肾脏替代治疗。

肾纤维化与肾功能损害有关。导致CKD的病理机制导致进行性间质纤维化，肾小管周围毛细血管缺氧丢失，肾小管萎缩导致功能肾素破坏。损伤的小管发生凋亡，导致小管萎缩和细胞外基质(ECM)沉积，最终导致不可逆纤维化。减少ECM的降解，以及增加ECM的合成，是ECM重构的关键，有利于肾纤维化。

糖尿病肾病(DN)已经是CKD和ESRD最常见的病因，并与心血管发病率和死亡率相关。氧化应激、炎症和纤维化似乎是DN发病机制中的关键环节。氧化应激是DN的起始部分，在多种类型的肾细胞(内皮细胞、系膜细胞、上皮细胞、小管细胞、足细胞)中刺激多种病理通路。

然而，纤维化是DN最基本和最突出的特征，如果不加以控制，炎症似乎是肾纤维化发生和进展的中心作用。炎症通路是DN发展的关键，免疫细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的募集和激活在糖尿病肾小球中很突出。

这些炎性细胞在肾微环境中合成和分泌的促炎和成纤维细胞因子，直接破坏肾脏结构，进而触发上皮-间充质转化过程，导致细胞外基质积累。先前的研究报道，抑制炎症细胞进入肾脏对实验性DN具有保护作用。IL-20是IL-10家族成员之一，通过IL-20R1/IL-20R2或IL-22R1/IL-20R2受体复合物激活信号转导。以往的研究表明IL-20参与了牛皮癣、动脉粥样硬化和中风的发病机制。IL-20在调控血管生成、趋化、成骨细胞和破骨细胞等方面具有重要作用。

最近,我们发现IL-20诱导依赖性线粒体人类肾脏上皮细胞凋亡,调节TGF-????1和IL-1???? 的表达,两者都是参与急性肾功能衰竭的发病机制。此外，CKD患者和CKD大鼠IL-20表达上调。IL-20诱导细胞凋亡在小鼠肾上皮细胞和增加生产TGF-????1鼠间质成纤维细胞,两种类型的细胞参与CKD.的发病机制我们目前发现IL-20在小鼠和stz诱导的早期DN大鼠肾脏足细胞中上调。IL-20通过caspase-8依赖通路诱导足细胞凋亡，与DN相关。

因此，本文综述IL-20在CKD和DN的发病机制中肾损伤的发展和进展中的病理作用，并探讨靶向IL-20治疗CKD和DN的治疗潜力。

CKD患者血清L-20表达上调。IL-20在CKD大鼠5/6肾切除术模型中在肾、心、肝、肺中表达强烈。这些数据表明IL-20与CKD相关。IL-20在CKD大鼠肾小管上皮细胞、间质免疫细胞和肾小球系膜细胞中高度表达。

我们之前报道IL-20刺激系膜细胞产生MCP-1、CXCL10、CCL5、IL-6、ROS和iNOS。这些介质招募更多的炎性单核细胞和T细胞进入肾组织，这可能会促进肾功能障碍。

此外，肾小管上皮细胞的丢失是CKD肾功能恶化的主要原因。IL- 20通过激活小管上皮细胞(TKPTS和M-1细胞)中的caspase-3诱导细胞凋亡。这一过程与促凋亡蛋白的不良增加有关。IL-20通过激活人近端小管上皮HK-2细胞caspase-9诱导细胞凋亡。

因此，IL-20通过制造促凋亡和促生存分子的失衡，诱导肾上皮细胞程序性死亡，最终激活线粒体凋亡的旁路。肾纤维化是CKD的一个完整的病理过程。活性氧产量的增加,随着激活profibrotic TGF-β1等生长因子,导致招聘ECM-producing细胞,使肾纤维化的进展。

TGF-β1是调节和来自间质成纤维细胞、系膜细胞,血小板,浸润细胞进行性肾纤维化的发展。IL-20充当TGF -β1强烈刺激器高度表达在肾间质成纤维细胞。IL-20刺激系膜细胞产生iNOS、ROS、MCP-1、IL-6。iNOS促进更多一氧化氮的产生，引起肾组织损伤。此外,IL-20还诱导生产TGF-β1、矩阵metalloproteinase-2(MMP-2)和MMP-9系膜细胞。这些结果表明IL-20可能参与肾纤维化。

我们提出了在CKD发展过程中IL-20系统或局部表达逐渐升高的可能机制。浸润性炎性细胞、系膜细胞或肾上皮细胞产生IL-20，然后触发成纤维细胞产生更多的纤维化因子。IL-20还以自分泌或旁分泌的方式诱导上皮细胞凋亡。

TGF-β1由IL-20-stimulated成纤维细胞分泌进一步引起系膜细胞或成纤维细胞合成蛋白质和各种矩阵促进ECM的合成,最终导致迹象。所有这些事件单独促进CKD进展或形成一个积极的循环，以放大其对肾脏破坏的影响。其可能的机制如下:

在这篇综述中探讨了IL-20参与CKD和DN的多功能作用，并总结了IL-20参与CKD发病机制的工作模型(图1)。IL-20是一种多效性促炎细胞因子，具有增强炎症、血管生成和趋化的能力。IL-20受体(IL-20R1、IL-20R2、IL- 22R1)在肾组织间质成纤维细胞、肾上皮细胞、系膜细胞和足细胞中表达。

此外，IL-20是调节肾小管细胞凋亡和促进肾纤维化的重要介质。这些观察使我们认识到IL-20在不同细胞类型中的新的生物学功能。阻断IL-20的功能，包括单克隆抗体或小分子，可能是IL-20介导的肾损伤的一种可行的治疗方案，可延缓其进展，减轻其严重程度。