脑膜淋巴管功能障碍或加重阿尔茨海默症

淋巴血管网络与血管系统共同作用，调节体内的液体平衡。大脑没有自己的淋巴网络，但是大脑周围的细胞膜，即脑膜，确实有淋巴血管网络。脑膜淋巴系统于1787年首次被发现，并于10月3日至5日被“重新发现”。脑膜淋巴管是否在脑病中起作用，就像全身淋巴管在癌症等全身疾病中起作用一样?Da Mesquita等人在《自然》(Nature)杂志上发表的一篇论文显示，脑膜淋巴管有助于维持认知功能和脑液中蛋白质的适当水平(这一过程称为蛋白质稳定)。这一发现对正常的衰老和阿尔茨海默氏症等疾病都有意义。

在体内，淋巴管排出组织间质液(ISF)，其中含有细胞碎片和有毒分子等废物。ISF形成一种富含蛋白质的液体，称为淋巴液，它通过淋巴系统循环回到循环的血液中。在这个过程中，淋巴结被过滤，一旦发现异物，淋巴结就会引发免疫反应。

大脑没有自己的淋巴管。因此，来自大脑主体(实质)的蛋白质和废物在ISF中沿着血管壁运输到脑脊液(CSF)，脑脊液通过脑膜循环。众所周知，这些液体中的蛋白质、代谢废物和其他分子可以通过运输穿过血管壁从大脑中移除，从而越过血脑屏障——这一过程称为跨血管清除。但脑膜淋巴管是否也参与废物清除尚不清楚。

Da Mesquita等人将一种血管损伤药物注射到大池中，破坏了小鼠的脑膜淋巴管。然后他们将荧光示踪分子注入大池。在缺乏脑膜淋巴管的小鼠中，示踪剂未到达颈深淋巴结，脑膜淋巴管通常会向颈深淋巴结引流。同样，向脑实质注射示踪剂显示ISF引流入颈深淋巴结减少。先前的研究已经表明，向脑脊液中注入高浓度的示踪剂会导致示踪剂沿血管扩散到大脑，但这种传输也会减少。作者通过几种不同的方法证实了这些结果:使用不同的示踪剂;手术切除深颈淋巴结引流;并对小鼠进行基因改造，使其淋巴管发育受到损害。

脑膜淋巴管的破坏也会导致空间定向和恐惧记忆的缺陷。大脑的海马体在这些行为中起着关键作用，研究人员发现该区域的基因表达变化类似于神经退行性疾病。综上所述，这些实验提示脑膜淋巴管引流脑ISF和脑脊液对于正常的认知功能是必要的。

这些发现也提出了一个有趣的问题:注入的示踪剂去了哪里?一项研究表明，注入大池的示踪剂主要被输送到血液中，其次才进入淋巴系统。同时测量脑膜淋巴示踪剂运动,其他淋巴管(例如在颈部)和脑膜淋巴管的血液可能揭示出损伤是否会导致大脑建立在蛋白质内稳态用来控制途径的转变,增加经血管清除废物跨血脑屏障(图1),或其排水脑膜静脉系统。

da Mesquita等人随后观察到年龄引起的脑膜淋巴管直径和覆盖范围的减小，以及从ISF和CSF中流入颈深淋巴结的示踪剂减少。小鼠的淋巴管生长受血管内皮生长因子C (VEGF-C)及其受体VEGFR3信号通路的促进，而通路的损伤导致脑膜淋巴管的丢失。此外，VEGF-C治疗可增加脑膜淋巴管直径，改善淋巴管引流。与这些发现相一致，作者发现，使用病毒将Vegf-c基因局部递送到老龄小鼠大池中，可以恢复CSF示踪剂在颈深淋巴结中的引流。这一变化伴随着老龄小鼠空间定位的恢复。

与年龄相关的障碍在经血管间隙的浪费都牵连到大脑amyloid-β蛋白质的积累,是阿尔茨海默氏症的一个特征。Da Mesquita和他的同事们调查了烧蚀的脑膜淋巴管的影响在两个阿尔茨海默病小鼠模型,其中amyloid-β分泌蛋白在神经元和安全部队。烧蚀导致脑膜类淀粉蛋白积累，加速类淀粉蛋白-β沉积在大脑实质和认知障碍。作者也表明amyloid-β积累脑膜的阿尔茨海默氏症的人，指着这些发现对人类的潜在相关性。

值得注意的是,研究人员发现,小鼠模型没有出现任何明显的结构或功能的改变时脑膜淋巴管amyloid-β沉积在大脑实质开始明显。病毒交付Vegf-c在这个时间点不能防止认知障碍模型,表明在这些动物早期amyloid-β沉积和认知障碍是造成的破坏在另一个清除途径——最有可能经血管间隙。随着年龄的增长，血管通畅途径逐渐恶化，脑膜淋巴系统可能负担越来越重。如果淋巴系统的容量,这可能导致错误的淋巴引流amyloid-β从安全部队和其他蛋白质，CSF(图1)。因此，脑膜淋巴管和血管之间的动态关系似乎在大脑中调节蛋白质内稳态。

未来的工作应该旨在提高我们对来自大脑的废物清除途径的理解，ISF和CSF如何流入脑膜淋巴管，以及这些淋巴管如何与血脑屏障上的血管相互作用。这些分析将为认知、神经退行性变和阿尔茨海默病的研究开辟新的方向。Da Mesquita等人表明,战略,促进当地经济增长的淋巴管有潜力提高间隙脑膜重建大脑蛋白质稳态淋巴管,并可能减少amyloid-β沉积。随着年龄的增长，针对脑膜淋巴管的治疗是否也能改善受损血管的功能，加强血脑屏障的清除是否能改善淋巴引流功能，这些都还有待确定。

图1：大脑中废物清除的调节。大脑没有自己的淋巴管来管理废物的清除。蛋白质和废物沿着血管壁从大脑的组织间液(ISF)运输到脑脊液(CSF)，脑膜是覆盖大脑的一个空间。Da Mesquita等6报道了脑膜淋巴管排泄脑脊液和含有废物的ISF。b，在健康的小鼠大脑中，两种液体的淋巴引流都需要血管内皮生长因子C (VEGF-C)及其受体VEGFR3在脑膜淋巴管壁淋巴内皮细胞上发出信号。蛋白质amyloid-β(Aβ)与阿尔茨海默氏症有关,主要是通过血管从安全部队中删除。c，在老化过程中，两种血管系统都可能受损。脑膜淋巴管直径减小，通过这条路径废物清除减少。这个缺陷,以及通过血管受损的间隙,导致Aβ大脑中积累。