WNT信号在癌症免疫监测中的应用

在各种临床前和临床环境中，解除对WNT信号的控制已被证明有利于恶性转化、肿瘤进展和对传统癌症治疗的抵抗。

越来越多的证据表明，异常的WNT信号也可能破坏癌症免疫监测，从而促进免疫逃避和对多种免疫疗法的抵抗，包括免疫检查点阻滞剂。

在此，我们讨论了WNT信号通过分子和细胞机制影响癌症免疫监测，并提出了利用现有的WNT调节剂进行癌症免疫治疗的潜在治疗途径。

异常WNT信号通路在维持机体内稳态中起着核心作用，在病因学上参与了多种人类疾病的发病机制，包括(但不限于)出生缺陷、自身免疫条件、骨病和癌症。

特别是，大量的研究已经将WNT信号的改变与多种肿瘤发生、疾病进展和对治疗的耐药性联系起来。越来越多的证据表明，由致癌突变激活的异常WNT信号介导的促肿瘤功能不仅通过赋予转化细胞以恶性特征，而且通过损害抗癌免疫监测。

在这里，我们回顾了WNT信号影响免疫功能的机制，特别强调了癌症免疫监测，并讨论了利用目前可用的WNT调节剂实施癌症免疫治疗的治疗潜力。

可溶性WNT蛋白通过与来自Frizzled (FZD)家族的同源受体结合介导其生物学效应。

根据多种参数，包括(但不限于)配体和受体的精确身份，以及共受体的存在，这种相互作用可以启动多种信号转导级联反应之一，最终激活转录或翻译后细胞程序。

这种信号转导级联反应的最佳特征是“典型WNT信号”，它依赖于转录调节因子catenin-1 (CTNNB1;最著名的是b-连环蛋白)。其他一些因素通过控制WNT配体和FZD受体的可用性和功能来调节WNT信号传导(图1)。

例如，WNT配体的分泌需要膜结合的猪酰基转移酶甾醇(PORCN)的酰基化，这是一种翻译后修饰，可被分泌的棕榈酰-蛋白羧酸酯酶NOTUM逆转。WNT的激活也受到dickkopf WNT信号通路抑制剂1 (DKK1)的阻碍。DKK1是一种可溶性诱饵受体，可与含有kringle的跨膜蛋白1 (KREMEN1)或KREMEN2协同对抗LRP6。

同样，WNT信号可被可结合和隔离WNT因子的分泌卷曲相关蛋白家族成员拮抗，尽管这些蛋白也有WNT促进作用的报道。此外，跨膜E3泛素连接酶无名指蛋白43 (RNF43)和锌和无名指3 (ZNRF3)通过促进FZD受体内化和溶酶体降解来阻断WNT信号通路。

相反，R-spondin (RSPO)蛋白家族的成员通过稳定质膜上的FZD受体来增强细胞对WNT配体的反应能力，这一机制依赖于富含亮氨酸的、包含重复的G蛋白偶联受体(LGRs)。综上所述，这些观察例证了规范WNT信号所受的多层规则。

 (A)在WNT配体缺失或frizzled (FZD)受体与低密度脂蛋白受体相关蛋白5 (LRP5)相互作用被dickkopf WNT信号通路抑制剂1 (DKK1)阻断时，细胞浆连环蛋白- 1 (CTNNB1);b-catenin)被称为b-catenin破坏复合物高效磷酸化和泛素化，导致蛋白酶体高效降解。

在这种情况下，来自T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)家族的转录因子在与Groucho家族的转录抑制因子结合后维持在非活性状态。典型的WNT信号被notum、棕榈酰-蛋白羧酸酯酶(notum)等去酰基酶所阻断，这些去酰基酶限制WNT信号的分泌。

此外，E3泛素连接酶环指蛋白43 (RNF43)和锌环指3 (ZNRF3)通过有利于FZD受体内化来抑制WNT信号。

(B)由猪酰基转移酶甾醇(PORCN发生酰基化后分泌的WNT配体，使FZD-LRP5复合体的装配得以进行，该复合体将不规则段极性蛋白1 (DVL1)或DVL2招募到质膜的胞质表面。这导致b-catenin破坏复合物失活，b-catenin在细胞质和细胞核中积累，Groucho家族成员从TCF/LEF转录因子中转移，进而激活特异性转录程序。

相反，R-spondin (RSPO)蛋白家族成员与富含亮氨酸的可重复含G蛋白偶联受体(LGRs)结合，刺激wnt驱动的信号转导。

值得注意的是，标准WNT信号与其他各种信号转导级联具有高度的互连性。这些信号包括(但不限于)Hippo信号通路，其主要效应器Yes associated protein 1 (YAP1)和WW domain内含转录调节剂1 (WWTR1);TAZ)通过破坏复合物促进b-catenin的降解，刺激WNT抑制因子和Hedgehog信号通路的分泌，Hedgehog信号通路在某些情况下与规范WNT信号转导相互拮抗。

此外，WNT信号可以通过非规范(即(独立于b-catenin)机制，如平面细胞极性和WNT-Ca2+通路。

WNT信号与癌症。肿瘤微环境中WNT信号的解除控制通过多种机制支持恶性转化和疾病进展，包括(但不限于)提高肿瘤干细胞(CSC)室的适应度；逃避肿瘤靶向免疫反应；(iii)上皮-间充质转化(EMT)的活化；(iv)肿瘤血管化； (v)增加对各种治疗方式的耐药性。

本文所讨论的研究指出WNT信号在肿瘤发生、恶性进展和治疗耐药性中的作用。WNT信号不仅可以影响(pre -)恶性细胞的生物学特性，还可以影响癌细胞逃避免疫系统的能力。

因此，目前WNT调节剂在组合治疗方案的背景下有望提高各种免疫治疗药物的疗效，这一可能性目前在多个临床前肿瘤模型中受到密切关注。然而，应该记住几个注意事项(请参阅悬而未决的问题)。

首先，上文讨论的许多关于WNT信号通路和免疫监测的研究依赖于通路核心成分和/或调控因子的人为过表达或突变激活，这些可能不能正确地再现生理环境。

第二，类似于效应器和监管机构的大多数(如果不是全部的话)的细胞功能包括自噬、细胞死亡、多种因素参与WNT信号(例如,GSK3)参与多种信号转导途径，要求一个谨慎的(重新)解释的研究细胞和生物的表型归因于WNT信号基于操纵单一蛋白质。

第三，WNT信号通路对于维持多种组织的生理稳态和创伤修复至关重要，这意味着全身给药WNT调节剂可能有相当大的副作用，尤其是在存在其他药物的情况下。

综上所述，虽然WNT调节剂代表了针对癌症的组合免疫疗法开发的有吸引力的候选药物，但是还需要更多的临床前和临床工作来了解这些分子的真正潜力。